Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 2024 har blitt tildelt Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School) og Gary Ruvkun (Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital) for deres banebrytende oppdagelse av mikroRNA og dets kritiske rolle i post{1}}transkripsjonell genregulering. Arbeidet deres har avslørt en ny mekanisme som genaktivitet reguleres med, og omformer vår forståelse av genetisk funksjon.
Om prisvinnerne
Victor Ambros ble født i Hanover, New Hampshire, i 1953. Han tok doktorgraden fra MIT i 1979 og drev postdoktor der fra 1979 til 1985. Etter å ha etablert laboratoriet sitt ved Harvard University i 1985, begynte han senere i Dartmouth Medical School (1992-2007) og Massachusetts har vært med ved Medical School of the University.
Gary Ruvkun ble født i Berkeley, California, i 1952. Han tok doktorgraden fra Harvard University i 1982 og fullførte postdoktorarbeidet ved MIT fra 1982 til 1985. Han etablerte laboratoriet sitt ved Harvard Medical School og Massachusetts General Hospital i 1985, hvor han fortsetter sin forskning.
Mysteriet med genregulering
Kromosomene våre lagrer planen for hver celle i kroppen vår, men forskjellige celletyper, som muskel- og nerveceller, viser dramatiske funksjonelle forskjeller. Dette avviket skyldes genregulering-prosessen som sikrer at hver celle aktiverer bare genene som er relevante for dens funksjon, og holder andre gener inaktive. Ambros og Ruvkun var spesielt fascinert av hvordan ulike celletyper utvikler seg og oppdaget en ny klasse av RNA, mikroRNA (miRNA), som spiller en nøkkelrolle i denne reguleringen.
Deres revolusjonerende oppdagelse avslørte et helt nytt prinsipp for genkontroll, et som er avgjørende for utviklingen og funksjonen til flercellede organismer, inkludert mennesker. I dag er det kjent at det menneskelige genomet koder for mer enn 1000 forskjellige mikroRNA-er, noe som understreker den dype betydningen av arbeidet deres.
En ny dimensjon av genkontroll
Årets Nobelpris fremhever oppdagelsen av en avgjørende reguleringsmekanisme i celler som kontrollerer genaktivitet. Tradisjonelt ble genuttrykk forstått som flyten av genetisk informasjon fra DNA til messenger RNA (mRNA), som deretter blir oversatt til proteiner. Ambros og Ruvkun avdekket imidlertid et reguleringstrinn som skjer etter transkripsjon, der små RNA-molekyler, som mikroRNA-er, påvirker hvilke mRNA-er som blir oversatt til proteiner.
Siden 1960-tallet trodde forskere at de i stor grad hadde avdekket mekanismene for genregulering, spesielt gjennom virkningen av transkripsjonsfaktorer-proteiner som kontrollerer produksjonen av mRNA. Men i 1993 utfordret Ambros og Ruvkun dette synet ved å oppdage et nytt nivå av regulering som involverer mikroRNA, som snart ville bli anerkjent som en svært bevart og essensiell biologisk prosess på tvers av arter.
En liten orm, et stort gjennombrudd
På slutten av 1980-tallet var Ambros og Ruvkun postdoktorale forskere i laboratoriet til Robert Horvitz, som vant Nobelprisen i 2002 for sitt arbeid med programmert celledød. Modellorganismen deres var nematodenCaenorhabditis elegans-en liten orm, bare 1 mm lang, med spesialiserte celler som nevroner og muskelceller. Dette gjorde det til en ideell modell for å studere utviklingen av flercellede organismer.
Ambros og Ruvkun var spesielt interessert i to gener,lin-4oglin-14, som så ut til å kontrollere tidspunktet for utviklingsprosesser i disse ormene. Ambros tidligere forskning antydet detlin-4negativt regulertlin-14, men mekanismen var uklar. Gjennom systematisk analyse oppdaget Ambros detlin-4produsert et uvanlig kort RNA-molekyl som manglet evnen til å kode for proteiner.
Samtidig studerte Ruvkun hvordanlin-14ble regulert og fant atlin-4ikke hindret produksjon avlin-14mRNA, men blokkerte i stedet oversettelsen avlin-14til protein. De innså at denne korte RNA fralin-4var bindende til en komplementær sekvens pålin-14mRNA, forhindrer produksjonen avlin-14protein.
En ny reguleringsmekanisme
Deres gjennombrudd var oppdagelsen atlin-4RNA, senere klassifisert som et mikroRNA, regulerte genuttrykk ved å binde seg til komplementære sekvenser på mRNA, og kontrollere translasjonen til protein. Denne nye formen for post-transkripsjonell regulering la til et uventet lag av kompleksitet til genuttrykk.
Selv om oppdagelsen deres fra 1993 opprinnelig ble møtt med skepsis,-mente mange at den var spesifikk forC. elegansog ikke relevante for mennesker-funnene deres fikk snart gjennomslag. Syv år senere oppdaget Ruvkun et andre mikroRNA,la-7, som i motsetning tillin-4, var svært bevart over hele dyreriket. Denne avsløringen vekket stor interesse, og i løpet av få år ble hundrevis av mikroRNA-er identifisert.
mikroRNA: Små molekyler med stor innvirkning
Vi vet nå at mikroRNA uttrykkes av over 1000 gener hos mennesker, og spiller en nøkkelrolle i å regulere genuttrykk i alle flercellede organismer. De binder seg til komplementære sekvenser på mål-mRNA, enten hemmer de deres translasjon eller fremmer deres nedbrytning. Bemerkelsesverdig nok kan et enkelt mikroRNA regulere flere gener, mens ett gen kan kontrolleres av flere mikroRNA, noe som muliggjør et svært koordinert genregulerende nettverk.
Oppdagelsen av mikroRNA har dyp biologisk betydning. Det er nå klart at uten mikroRNA kan ikke celler og vev utvikle seg normalt. Unormal mikroRNA-regulering er knyttet til sykdommer som kreft, medfødt hørselstap og skjelettlidelser. Mutasjoner i enzymet Dicer1, som er nødvendig for mikroRNA-produksjon, forårsaker DICER1-syndrom, en sjelden tilstand assosiert med flere former for kreft.
Banebrytende forskning med varig innvirkning
Ambros og Ruvkuns arbeid har åpnet en ny grense i studiet av genregulering. Funnene deres avslørte en ny mekanisme som har formet utviklingen av komplekse organismer. Forskningen deres har ikke bare fremmet vår forståelse av cellulær utvikling, men også banet vei for nye tilnærminger til behandling av sykdommer forårsaket av forstyrret genregulering.
Deres banebrytende artikler, publisert iCellei 1993 ogNaturi 2000, har blitt hjørnesteinene i moderne genetisk forskning.
