Gjennomføring av prekliniske sikkerhetsevalueringer for ADC-er krever overholdelse av Good Laboratory Practice (GLP)-standarder, bortsett fra enkelte utforskende studier i tidlige utviklingsfaser, som kan fortsette under ikke-GLP-forhold om nødvendig, med innvirkning på datakvaliteten tydelig indikert.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.spesialiserer seg på preklinisk og translasjonsevaluering av nye medikamentteknologier, med fokus påikke-human primate (NHP) sykdomsmodellerog proprietære teknikker tilpasset internasjonale farmasøytiske standarder. Prisys Biotech betjener globale farmasøytiske selskaper, biofarmasøytiske firmaer, forskningsinstitutter, leverandører av klinisk teknologi og FoU-organisasjoner, og tilbyr robuste løsninger for klinisk anvendelse og translasjonsutvikling av nye terapier. Selskapet utnytter en unik plattform dedikert til NHP-modeller for store menneskelige sykdommer, med sikte på å bygge bro over tidlig-legemiddelforskning med kliniske anvendelser i industriell skala.
1. Analyse av ADC-testformulering
ADC-testprøver bør representere kvalitetsattributtene til de som er beregnet på kliniske studier. Omfattende rapporter om deres fysisk-kjemiske egenskaper bør inneholde informasjon om kilde, batchnummer, renhet, konsentrasjon og sammensetning. ADC drug-to-antibody ratio (DAR) påvirker toksisiteten betydelig; DAR-stabilitet må derfor verifiseres både i testløsninger før administrering og gjennom hele håndteringen. Konsentrasjoner bør måles før administrering, og DAR revurderes hvis forholdene tillater det.
2. Valg av dyrearter for ADC-sikkerhetsstudier
ADC-sammensetning inkluderer et antistoff, linker og cytotoksisk nyttelast, som kombinerer funksjoner til både biologiske og kjemiske legemidler. Derfor er det avgjørende å velge passende dyremodeller, spesielt de med relevante reseptorer eller antigener for ADC-binding og farmakologisk aktivitet. Hvis gnagere er uegnet, kan en enkelt ikke-menneskelig primatart velges. For ukjente små-molekyltoksisiteter kan kort-studier utføres på gnagere for å sammenligne ADC-toksisitet før og etter antistoffkonjugering.
I tilfeller der bare én relevant art er identifisert, kan enkelt-artsstudier være berettiget. Hvis ingen relevante arter eksisterer, kan alternative molekyler eller dyremodeller (som transgene dyr som uttrykker menneskelige mål) brukes, men resultatene bør vurderes nøye for menneskelig prediktiv relevans.
3. Generelle toksisitetsstudier
Standard toksisitetsstudier for akutt og gjentatt-dose gir grunnlaget for ADC-sikkerhetsevaluering. ADC-studier involverer generelt hele molekylet, selv om separate studier kan vurdere spesifikke komponenter avhengig av målengasjement. Hvis det lille molekylet er godkjent eller har tilstrekkelige sikkerhetsdata, er det kanskje ikke nødvendig med isolerte studier. Nye eller under{4}}undersøkte små molekyler kan imidlertid kreve frittstående toksisitetsstudier, typisk hos gnagere, for å vurdere toksisitet ved maksimalt tolererte doser.
På grunn av den lange-halveringstiden til ADC-antistoffer, kan observasjonsperioder i enkelt-dosestudier forlenges for å fange opp forsinkede toksisitetsresponser. Gjentatte-dosestudier overskrider vanligvis ikke tre måneder.
4. Vevskorss-reaktivitetsstudier (TCR).
TCR-studier gir innsikt i antistoffbinding med målvev og ikke-målvev, selv om nyere retningslinjer har bagatellisert deres nødvendighet på grunn av begrensninger i ikke-klinisk prediktiv verdi. Regulatoriske krav varierer, men TCR-studier i humant eller NHP-vev anbefales for ADC-er med nylig modifiserte distribusjonsprofiler for å evaluere potensielle effekter utenfor-målet.
5. Toksikokinetikk (TK) studier
TK-vurderinger er integrert med toksisitetsstudier, og gir ADC-eksponeringsdata og støtter første-i-dosevalg hos mennesker (FIH). TK-målinger, inkludert fritt lite molekyl og intakte ADC-nivåer, gir en oversikt over PK-parametere og stabilitet in vivo. Å kombinere TK med PK-studier er ofte praktisk i ikke-gnagermodeller.
6. Immunogenisitetsevaluering
Siden ADC-er inkluderer antistoffkomponenter, kan de utløse immunresponser. En fler-testmetode-som dekker screening, titering, nøytralisering og subtypeanalyse- anbefales for å vurdere immunogenisitet. Immunogenisitetsstudier utføres vanligvis sammen med toksisitetsstudier med gjentatte-doser, og samler inn prøver med forskjellige intervaller for å analysere dannelse av anti-medikamentantistoff (ADA).
7. Genotoksisitetsstudier
ADC-strukturelle egenskaper innebærer at genetisk toksisitetsrisiko hovedsakelig stammer fra det lille molekylet, så standard genotoksisitetstesting av ADC-er i seg selv er kanskje ikke nødvendig. Hvis det lille molekylet er nytt eller har usikre mekanismer, bør det utføres omfattende genotoksisitetsvurderinger, med fokus på relevante komponenter basert på ADC-stabilitet, aktivitet og nedbrytningsveier.
8. Sikkerhetsfarmakologi
For biologiske legemidler mot-kreft krever ICH-retningslinjer generelt ikke frittstående sikkerhetsfarmakologiske studier. Hvis det lille molekylet er et nytt cellegift, kan hERG-testing være nødvendig for å vurdere potensiell kardiotoksisitet.
Prisys Biotech står i forkant av biofarmasøytisk innovasjon, forpliktet til å etablere en industriell plattform for utvikling av NHP-modeller for betydelige menneskelige sykdommer. Ved å fremme samarbeid på tvers av internasjonale og innenlandske sektorer, samt statlige-finansierte prosjekter, kombinerer Prisys Biotech vitenskapelig forskning med industriell kapital for å fremskynde biomedisinens kliniske anvendelser. Denne dedikasjonen til å fremme biofarmasøytisk oversettelse skaper nye muligheter og teknologisk støtte for den strategiske veksten i industrien, og understreker Prisys Biotechs rolle som en nøkkelaktør i det globale biovitenskapelige økosystemet.
