I vårtidligere artikkel om okulær toksisitetsstudier av øyedråper, undersøkte vi formålet og den eksperimentelle utformingen av slike forsøk. Denne gjennomgangen fordyper seg i detaljene ved okulær eksponering og de lokale og systemiske sikkerhetsevalueringene knyttet til administrering av øyedråper.
Okulær eksponering
Øyedråpeformuleringer varierer betydelig i standardkonsentrasjonene, fra 0,001 % til 10 % (0,01 mg/ml til 100 mg/ml). Ved instillasjon blir øyedråper fortynnet av tårer og delvis blokkert av tårefilmen, spesielt for forbindelser med høy proteinbindingsaffinitet-. Imidlertid kan legemiddelkonsentrasjonen på okulært overflatevev som konjunktiva og hornhinneepitel forbli markert høy.
Derimot er biotilgjengeligheten av legemidler i kammervann typisk under 10 %. Tallrike studier har undersøkt faktorer som påvirker absorpsjonen av øyedråper. Kjemiske nøkkelegenskaper som påvirker okulær penetrasjon inkluderer hydrofilisitet eller lipofilisitet, ioniseringsstatus, molekylvekt, konsentrasjon og hjelpestoffene i formuleringen. Etter administrering distribueres legemidler gjennom to primære veier: (1) hornhinnen og (2) konjunktival/skleral rute.
I tillegg har nyere forskning foreslått tre potensielle veier for medikamentlevering til netthinnen og årehinnen:
- Korneal penetrasjon etterfulgt av passasje gjennom glasslegemet.
- Uveoskleral absorpsjon via hornhinnen.
- Periokulær skleral absorpsjon.
Fordelingsveien avhenger av de fysisk-kjemiske egenskapene til forbindelsen.
Fysiologiske faktorer som påvirker okulære toksisitetsreaksjoner:
Hornhinneabsorpsjonen av legemidler er konsentrasjonsavhengig-, begrenset av gradienten mellom legemidlet og den okulære overflaten. Endringer i tårevolum, enten det er relatert til stoffet eller eksterne faktorer (f.eks. anestesi), kan endre absorpsjonshastigheten for hornhinnen. Blinkfrekvens er en annen variabel; økt blinking akselererer legemiddelclearance fra den okulære overflaten, noe som potensielt reduserer eller forverrer toksisitet. Videre kan epitelskade på hornhinnen øke penetrasjonen av hydrofile legemidler, øke lokal eksponering for legemidler og forverre toksiske reaksjoner.
Transportproteiner og legemiddelkinetikk
Studier har identifisert transportproteiner i ulike øyevev, inkludert hornhinnen, iris-ciliærkroppen og netthinnen/årehinnen. For eksempel, Zhang et al. (2008) rapporterte at menneskelig øyevev hovedsakelig uttrykker efflukstransportøren MRP1 (multidrugresistens-assosiert protein 1) og opptakstransportører som PEPT1 (peptidtransportør 1), OCT1 (organisk kationtransportør 1), OCTN1 og OCTN2. Påvirkningen av disse transportørene på okulær farmakokinetikk og variabilitet mellom arter krever videre undersøkelse.
Øyefordelingsforskjeller mellom fremre og bakre segmenter:
Medikamenteksponeringsnivåer i det bakre segmentet, spesielt netthinnen, er betydelig lavere enn det i det fremre segmentet på grunn av anatomiske og funksjonelle barrierer. Noen øyedråper, inkludert brimonidin, difluprednat og deksametason, har imidlertid vist terapeutiske effekter i netthinnen. For eksempel antyder forskning på nepafenak at penetrasjon av bakre segment primært skjer via gradvis diffusjon fra periokulært vev gjennom bakre sclera til netthinnen og årehinnen.
Fremvoksende medikamentleveringssystemer for posterior segmentadministrasjon er under utvikling, og understreker den økende betydningen av bakre segmentsikkerhetsevalueringer i terapeutisk innovasjon.
Okulær metabolisme
Flere studier har identifisert rikelig med cytokrom P450-enzymer (CYP) i øyevev, selv om deres aktivitet og ekspresjonsnivåer er betydelig lavere enn de i store metabolske organer som leveren.
Okulær toksisitet og sikkerhetsvurderinger
Toksisiteten til øyedråper kan klassifiseres som primær toksisitet, off{0}}toksisitet utenfor målet eller kjemiske-relaterte effekter. På grunn av de høye lokale konsentrasjonene på administrasjonsstedet påvirker toksiske reaksjoner hovedsakelig fremre segmentvev som hornhinnen, konjunktiva og iris, samt periokulære strukturer som øyelokkene og tårekjertlene.
Viktige hensyn ved toksisitet i fremre segment:
- Konjunktival overbelastning:Vanligvis observert i okulær instillasjonstoksisitetsstudier (OITS), kan overbelastning være forbigående hvis forårsaket av vasodilatasjon eller vedvarende når assosiert med vevsskade.
- Korneal opasitet:Av betydelig toksikologisk bekymring kan opasitet på hornhinnen svekke synet og krever gjenopprettingsfase-undersøkelser for å evaluere reversibiliteten. For eksempel er skade på hornhinneepitel ofte reversibel hos kaniner og mennesker i løpet av en uke, men limbal stamcelleskade kan føre til permanent opasitet.
- Linseopacification:Langvarig eksponering av linsen for-væskebårne legemidler kan føre til uklarhet. Hos mennesker har legemidler som pilokarpin og acetylkolin vært knyttet til denne tilstanden, ofte med komplekse metabolske forstyrrelser.
- Netthinnetoksisitet:Systemisk medikamentadministrasjon er en mer vanlig årsak til retinal toksisitet sammenlignet med lokal applikasjon. Imidlertid har visse øyedråper vist farmakodynamiske effekter på netthinnen, noe som fremhever behovet for avanserte bildeteknikker for å oppdage selv subtile netthinneforandringer.
Systemisk toksisitet i øyedråpestudier
Selv om systemisk eksponering fra øyedråper er relativt lav, kan legemidler som absorberes gjennom den nasolacrimale kanalen inn i systemisk sirkulasjon indusere uønskede effekter.Toksikokinetikk (TK)spiller en avgjørende rolle i å vurdere systemiske eksponeringsnivåer og korrelere øyefunn. For eksempel har systemiske bivirkninger hos små barn, som kardiovaskulære eller CNS-forstyrrelser, blitt rapportert med legemidler som atropin og cyklopentolat.
Konklusjon
Okulære toksisitetsstudier for øyedråper krever grundig planlegging og sikkerhetsvurderingsstrategier. Toksikologer må vurdere alle egenskaper ved øyedråper grundig for å sikre både lokal og systemisk sikkerhet. Med økende innovasjon i okulære medikamentleveringssystemer, er slike studier avgjørende for å fremme sikre og effektive terapier.
Prisys Biotech: Advancing Preclinical Pharmacology with Non{0}}Human Primate Models
Prisys Biotech er en kontraktsforskningsorganisasjon (CRO) som spesialiserer seg på preklinisk farmakologi ved bruk av ikke-humane primater (NHP). Med fokus på å utvikle avansertdyresykdomsmodeller, leverer vi-forskningstjenester av høy kvalitet som støtter legemiddeloppdagelsen og -utviklingsprosessen, slik at partnerne våre kan oppnå større suksess i kliniske studier.
Ekspertise innen ikke-menneskelige primatmodeller
Prisys Biotech tilbyr omfattende ekspertise innen bruk av ikke-menneskelige primater forfarmakokinetisk (PK)ogfarmakodynamisk (PD)studier. Modellene våre, utviklet med cynomolgus-aper, er ideelle for å evaluere terapeutisk effekt på tvers av et bredt spekter av sykdommer. De biologiske og atferdsmessige likhetene mellom NHPs og mennesker gir en nøyaktig og pålitelig plattform for preklinisk forskning, og sikrer at våre klienter får relevante og handlingsrettede data for utvikling av legemidler.
