Hele-Body Biodistribution Imaging i NHPs|125I SPECT

Å forstå hvor et terapeutisk middel fordeler seg i kroppen er en del av preklinisk medikamentutvikling. Plasmafarmakokinetikk kan beskrive systemisk eksponering, men de sier ingenting alene om hvordan en forbindelse sprer seg over vev, eller hvordan vevsassosiert eksponering endres over tid.

Tradisjonelle vevsdistribusjonsstudier besvarer det spørsmålet ved terminal prøvetaking og ex vivo analyse av høstede organer. Molekylær avbildning tilbyr en komplementær rute: inkorporer et passende radionuklid i testartikkelen, visualiser og kvantifiser deretter sporings-assosiert distribusjon in vivo, og gjenta målingen i samme dyr ved flere tidspunkter.

En sak fra Prisys Biotechnologies nettseminarMolekylær avbildning i NHP-modeller for translasjonsmedikamentutviklingillustrerer tilnærmingen med en intravenøst ​​administrert¹²⁵Jeg-merket testartikkel i ikke-menneskelige primater (NHP). Studien ble designet for å følge hele-kroppsfordelingen over tid og for å utlede målinger på organ-nivå fra bildedataene.

Saken viser hvordan molekylær avbildning gir en longitudinell og romlig dimensjon til konvensjonelt biodistribusjonsarbeid, samtidig som det lar muligheten for ex vivo bekreftelse være åpen for studier som trenger det.

Medikamenteksponering er ikke ensartet i hele kroppen. Distribusjon til individuelle organer og vev påvirker farmakologisk aktivitet, målengasjement, eksponering utenfor-mål og sikkerhet.

Det betyr mest for modaliteter hvis biologiske aktivitet avhenger av lokalisering av vev. Biologiske stoffer, peptider, antistoffer, antistoff-baserte terapier, celleterapier og radiomerkede forbindelser krever ofte en forståelse av hvordan det administrerte materialet beveger seg fra sirkulasjonen til målvev og ikke-målvev.

Konvensjonell plasma PK beskriver systemisk eksponering gjennom parametere som Cmax, AUC og clearance. Plasmakonsentrasjon forutsier imidlertid ikke vevseksponering. To forbindelser med lignende plasma-PK-profiler kan fordele seg svært forskjellig.

Biodistribusjonsstudier gir det manglende laget ved å svare på et annet spørsmål: hvor blir det administrerte materialet av, og hvordan endres det vevsassosierte signalet over tid?

En konvensjonell vevsdistribusjonsstudie bruker forhåndsdefinerte terminaltidspunkter. Dyr avlives ved hvert punkt, organer samles og mengden testartikkel eller radiomerket materiale kvantifiseres ex vivo.

Metoden forblir etablert og verdifull. Den gir direkte målinger fra høstet vev, og den støtter nedstrøms arbeid som bildebehandling alene ikke kan gi, inkludert detaljert biokjemisk, histopatologisk eller cellulær karakterisering.

Dens begrensning for langsgående arbeid er innebygd i designet. Hvert dyr bidrar generelt med vevsdata på ett terminaltidspunkt, så et tidsforløp krever forskjellige dyr ved forskjellige prøvetakingspunkter.

Molekylær avbildning endrer den tidsmessige strukturen til eksperimentet. Med en passende radiomerket testartikkel kan det samme motivet avbildes gjentatte ganger, og produsere en sekvens av observasjoner i stedet for uavhengige terminalmålinger.

Dette innen-fagdesign gir informasjon om den romlige fordelingen av sporstoffet, organ-assosiert akkumulering og signalendring over tid. Prisys nettseminar-saken illustrerer prinsippet med hele-kroppen¹²⁵I bildebehandling i NHPs, som beskriver seriell bildebehandling på tvers av flere tidspunkter, kvantifisering på organ-nivå og en mikrodosestudiedesign.

Arbeidsflyten har fire stadier: valg av radionuklid, radiomerking av testartikkelen, in vivo-avbildning og kvantitativ analyse av bildedataene.

Radionuklidseleksjon følger av testartikkelens molekylære egenskaper, forventet biologisk kinetikk og avbildningsmodaliteten. Den molekylære avbildningsplattformen som presenteres i webinaret støtter både PET- og SPECT-radionuklider, inkludert¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵jeg, og^99mTc. Presentasjonslistene¹²⁵I med en fysisk-halveringstid på omtrent 59,4 dager og nevner peptider, proteiner og antistoffer blant de aktuelle merkede forbindelsene.

For lengre-levende radionuklider som f.eks¹²⁵I, SPECT/CT kan visualisere fordelingen av radiomerket materiale over et utvidet observasjonsvindu. PET-radionuklider som f.eks¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, og⁸⁹Zr tilbyr forskjellige kombinasjoner av halveringstid,-sensitivitet og bildeegenskaper, og kan passe til kortere eller mellomliggende biologiske tidsskalaer.

Å produsere et bilde er ikke endepunktet. Kvantitativ molekylær avbildning avhenger av kalibrering, anskaffelsesprotokoller, rekonstruksjon, område-av-interesse eller organsegmentering og konvertering av målt aktivitet til en biologisk tolkbar beregning.

En beregning som brukes mye i biodistribusjonsforskning er prosentandel injisert dose per gram vev (%ID/g). Den uttrykker vevs-assosiert radioaktivitet i forhold til den administrerte aktiviteten og normaliseres til vevsmasse. Der bildedata er riktig kalibrert og organvolumer eller -masser kan estimeres, gir %ID/g et kvantitativt rammeverk for å sammenligne sporingsassosiert-fordeling på tvers av organer og tidspunkter.

Nøyaktigheten av bilde-avledet kvantifisering avhenger av flere ting samtidig: radionuklidet, avbildningssystemet, innsamlings- og rekonstruksjonsparametrene, dempning og spredningskorreksjon, organsegmentering, kalibreringsprosedyrer og studieforholdene. Målinger utledet fra bilder bør derfor tolkes innenfor den enkelte studies valideringsramme.

Webinar-saken brukte en intravenøst ​​administrert¹²⁵Jeg -merket testartikkel for å undersøkedistribusjon av hele-kroppsvevi NHPs.

I stedet for å samle vev på et enkelt terminaltidspunkt, ble avbildning utført på flere tidspunkter for å følge det radiomerkede materialet i lengderetningen. Studien ga romlig informasjon om fordeling av hele-kroppen samtidig som det tillot gjentatt observasjon av de samme dyrene.

Bildedata ble brukt til å evaluere organ-assosiert sporingssignal og for å beregne legemiddelinnhold på organ-nivå fra det målte opptaket. Saken illustrerer distribusjon på tvers av store organer og viser hvordan molekylær avbildning gir både romlig og tidsmessig informasjon som konvensjonell terminal prøvetaking alene ikke enkelt gir.

Merk at dette ble presentert som et brukseksempel på molekylær avbildning, ikke som en erstatning for konvensjonell vevsanalyse. Dens verdi ligger i å legge til et langsgående in vivo-lag til biodistribusjonsdatasettet.

¹²⁵Jeg passer til biologiske spørsmål som strekker seg forbi et kort bildevindu. Dens relativt lange fysiske-halveringstid gjør at radiomerket materiale kan følges over lengre perioder; passende bildebehandlingsplan avhenger fortsatt av farmakokinetikken til testartikkelen og av merkestrategien.

In vivo molekylær avbildning gir mer enn et bilde av distribusjon av medikamenter. Dens vitenskapelige verdi ligger i å kombinere romlig informasjon med gjentatte målinger.

For det første følger longitudinell avbildning endringer i vevs-assosiert signal innen samme emne, noe som reduserer bidraget fra inter-dyrvariabilitet når tidsmessige endringer evalueres.

For det andre gir hel-kroppsavbildning romlig kontekst. I stedet for å begrense analysen til organer som er valgt for terminal innsamling, dekker bildebehandlingsfeltet et bredere syn på hvor det radiomerkede materialet går.

For det tredje genererer kvantitativ bildeanalyse organ-målinger som komplementerer plasma-PK og konvensjonelle vevskonsentrasjonsdata. Dette hjelper når etterforskere trenger å koble systemisk eksponering med vevs-assosiert eksponering.

Til slutt kan bildebehandling informere utformingen av påfølgende terminalstudier. Longitudinell avbildning kan identifisere organer eller tidspunkter som garanterer mer detaljert ex vivo karakterisering, så terminal prøvetaking kan bygges rundt spesifikke biologiske spørsmål i stedet for forhåndsdefinerte antakelser.

Disse bruksområdene samsvarer med den bredere rollen til molekylær avbildning i preklinisk utvikling beskrevet i webinaret, der avbildning dekker biodistribusjon, farmakokinetikk, målengasjement, farmakodynamikk, effektvurdering og translasjonsdoseevaluering.

Molekylær avbildning er ikke en universell erstatning for terminal biodistribusjonsanalyse.

Bilde-avledede målinger representerer aktivitet innenfor et definert bildevolum, og de bærer den romlige oppløsningen og kvantitative begrensningene til bildebehandlingssystemet. Avbildning har også begrenset evne til å skille ekstracellulær, cellulær eller subcellulær lokalisering av det merkede materialet.

Ex vivo-analyse gir direkte vevsmålinger og kan kombineres med histopatologi, autoradiografi, bioanalyse eller andre analyser på vevs-nivå. Disse metodene er fortsatt nødvendige når definitiv vevskonsentrasjon eller mekanistisk karakterisering er nødvendig.

I praksis brukes de to sekvensielt eller sammen. Longitudinell molekylær avbildning karakteriserer hele-kroppsfordelingen og flagger organene og tidspunktene som betyr noe; en målrettet terminal kohort leverer deretter direkte vevsmålinger og dypere mekanistisk karakterisering.

En integrert design av denne typen trekker ut mer informasjon fra hvert dyr samtidig som den analytiske styrken til ex vivo-metoder bevares.

Radionuklidutvelgelse bør følge det biologiske spørsmålet, ikke avbildningsmetoden alene.

Kort-livede PET-radionuklider som f.eks¹⁸F passer til raske farmakokinetiske eller reseptor-bindingsprosesser. Lengre-levende PET-radionuklider som f.eks⁸⁹Zr kan være nyttig for sakte distribusjon av biologisk terapeutika, mens SPECT radionuklider som f.eks¹²⁵Jeg tilbyr utvidede observasjonsvinduer for passende merkede forbindelser.

Plattformen beskrevet i webinaret dekker hele PET- og SPECT-panelet som er oppført ovenfor. Presentasjonen understreker også at isotopvalg hører hjemme i samme diskusjon som egenskapene til forbindelsen og den tiltenkte anvendelsen.

For NHP-studier inkluderer ytterligere hensyn merkingsstabilitet, bevaring av den biologiske aktiviteten til modermolekylet, spesifikk aktivitet, radiokjemisk renhet, forventet vevskinetikk, strålingseksponering, bildefølsomhet og gjennomførbarheten av gjentatt anestesi og bildebehandling.

Kvantitativ molekylær avbildning kobler preklinisk eksponering med translasjonsbeslutninger-.

Nettseminaret presenterer biodistribusjonsavbildning av hele-kroppen som en informasjonskilde for mål-vevseksponeringsvurdering, PK-modellering, allometriske betraktninger og først-i-menneskelig dosevalg.

Behandle disse applikasjonene som en del av et integrert translasjonsdatasett, ikke som frittstående determinanter for klinisk dose. Bilde-eksponeringsinformasjon er mest informativ sammen med konvensjonell PK, farmakologi, målengasjement, sikkerhet og andre ikke-kliniske bevis.

Translasjonsverdien kommer ned til å koble sammen tre dimensjoner av eksponering: systemisk eksponering målt i blod, romlig eksponering observert på tvers av vev, og tidsmessig endring i vevs{0}}assosiert signal.

Prisys Biotechnologies inkorporerer enbildebehandlingstjeneste for biodistribusjoninn i sin NHP translasjonsforskningsplattform, der den støtter studier innen biodistribusjon, CNS-eksponering, målengasjement, sykdomsprogresjon og farmakodynamisk vurdering.

Plattformen kombinerer radiomerking med store-dyr PET/CT- og SPECT/CT-avbildninger. Webinarmaterialet beskriverPET/SPECT sporstoffproduksjonog merking for små molekyler, peptider, proteiner, makromolekyler, nanomaterialer og antistoffer, i tillegg til store-multimodale avbildningsmuligheter for dyr.

Innen NHP-studier kan molekylær avbildning integreres med konvensjonell farmakologi og PK/PD-vurderinger, og legge til komplementær romlig informasjon uten å gjøre hver longitudinell observasjon avhengig av terminalvevsinnsamling.

Den bredere Prisys bildebehandlingsplattformen inkluderer MR, CT, DSA og andre kliniske-ekvivalente bildebehandlingsmodaliteter, som støtter longitudinell vurdering på tvers av flere terapeutiske områder.

Molekylær avbildning av hele-kroppen gir en kvantitativ, longitudinell lesning av legemiddelbiodistribusjon hos ikke-menneskelige primater. De¹²⁵I tilfelle iPrisysUtover anatomiwebinarviser hvordan seriell SPECT-avbildning følger radiomerket stofffordeling over hele kroppen og genererer informasjon på -organnivå fra de samme dyrene.

Det fjerner ikke behovet for konvensjonell ex vivo-analyse. Den legger til et komplementært lag av romlige og tidsmessige data som styrker hvordan biodistribusjonsstudier tolkes og utformes.

For translasjonsmedikamentutvikling gir kombinasjon av longitudinell avbildning med systemisk PK, vevsanalyse og farmakodynamiske endepunkter et mer integrert syn på medikamenteksponering fra administrering til målvev.

Kontakt Prisys Biotech