Targeting Interleukin-31 (IL-31): A Novel Frontier in Autoimmune Disease Drug Development – ​​Prisys Biotech NHP-modeller for preklinisk forskning

Cytokiner tjener som avgjørende formidlere av intercellulær kommunikasjon, og spiller en sentral rolle i immunresponser og inflammatoriske prosesser. Interleukin-31 (IL-31), et nøkkelmedlem i Interleukin-6 (IL-6) cytokinfamilien, oppdaget i 2004, har fått økende oppmerksomhet for sin rolle i medfødt og adaptiv immunitet. Forskning har underbygget IL-31s betydelige involvering i immunmodulering på tvers av ulike vev og organer, inkludert hud, luftveier, lunger og tarmer. Spesielt er avvikende oppregulering av IL-31-ekspresjon nært assosiert med patogenesen til en rekke sykdommer, som omfatter kløende dermatoser som atopisk dermatitt (AD), psoriasis, astma og autoimmune tilstander som inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Følgelig har målretting av IL-31 og dens signalvei dukket opp som en svært lovendemedikamentmåli det terapeutiske landskapet av autoimmune sykdommer.

IL-31 initierer nedstrøms signaltransduksjon ved å binde seg til et heterodimert reseptorkompleks på celleoverflaten, sammensatt av Interleukin-31-reseptor A (IL-31RA) og Oncostatin M-reseptor (OSMR ). Reseptorengasjement induserer reseptorkompleksdimerisering og intracellulær domenefosforylering, og aktiverer deretter kanoniske kinasesignalveier, inkludertJAK/STAT, PI3K/Akt, ogMAPKkaskader. Av spesiell interesse rekrutterer OSMR-underenheten spesifikt adapterproteinet SHC og fosfatasen SHP-2, og fremmer derved fosforyleringshendelser og aktivering av forskjellige MAPK-kaskademedlemmer.

Aktivering av IL-31-signalveien kulminerer i fosforylering og nukleær translokasjon av nedstrøms transkripsjonsfaktorer, som til slutt regulerer uttrykket av målgener. Studier indikerer at IL-31-signalveien, i forskjellige arter, celletyper og cellulære mikromiljøer, kan modulere et spekter av biologiske prosesser, inkludert potensering av inflammatoriske responser, cellemigrasjon, differensiering, regulering av spredning og apoptose, og vedlikehold av epitelbarrierefunksjon. Disse forskjellige biologiske effektene understreker samlet den komplekse mekanistiske rollen til IL-31 i sykdomspatogenesen.

IL-31 og autoimmune sykdommer

Både kliniske og eksperimentelle bevis demonstrerer den kritiske rollen til IL-31 i patofysiologien til forskjellige autoimmune sykdommer, spesielt i kløende dermatoser og inflammatoriske tilstander.

• Atopisk dermatitt (AD): Tallrike studier har bekreftet signifikant forhøyede IL-31-nivåer i serum og lesjonsvev hos pasienter med atopisk dermatitt, og viser en positiv korrelasjon med alvorlighetsgraden av kløe og omfanget av dermatitt. IL-31 er anerkjent som en sentral driver av pruritus i AD og er involvert i moduleringen av Th2-type inflammatoriske responser.
• Kronisk kløe: IL-31 regnes som en sentral patogen mediator ved ulike kroniske kløetilstander. Enten pruritus er primær dermatologisk eller sekundær til systemiske sykdommer, kan IL-31 mediere overføring og forsterkning av kløesignaler.
• Psoriasis: Forskning indikerer at IL-31-nivåer i både serum- og psoriatiske lesjoner er betydelig forhøyet sammenlignet med friske kontroller. IL-31 kan bidra til inflammatoriske responser og epidermal hyperplasi i psoriatiske lesjoner, og forverre de kliniske manifestasjonene av sykdommen.
• Astma: IL-31 spiller også en rolle i patogenesen av astma. Studier tyder på at IL-31 kan fremme luftveisbetennelse, øke luftveishyperresponsiviteten og delta i patologiske prosesser som luftveisremodellering ved astma.
• AnnenAutoimmune sykdommer: Foreløpige undersøkelser tyder på at IL-31 kan være involvert i utviklingen og progresjonen av andre autoimmune sykdommer, som systemisk lupus erythematosus (SLE) ogRevmatoid artritt (RA), selv om de nøyaktige handlingsmekanismene krever ytterligere-dypende undersøkelser.

Gitt den betydelige patologiske rollen til IL-31 i ulike autoimmune sykdommer, har målretting av IL-31 eller dens signalvei blitt et samlingspunkt i nyskapende legemiddeloppdagelse.Prisys Biotech, utnytte sin ekspertise innenikke-human primate (NHP) dyremodellutvikling og farmakodynamisk evaluering, har etablert en portefølje avMacaca fascicularis autoimmun sykdomsmodellersom tett rekapitulerer de patologiske egenskapene til menneskelige sykdommer. Dette er rettet mot å giprekliniske modellermed forbedret klinisk oversettbarhet for IL-31-målrettet medikamentutvikling.

Prisys Biotech har med suksess utviklet en rekkeMacaca fascicularis autoimmune modeller, inkludert modeller forAstma, Psoriasis, Atopisk dermatitt (AD), ogKløe. Disse modellene, når det gjelder sykdomspatofysiologi, immunologiske egenskaper og medikamentrespons, etterligner tett egenskapene til menneskelige sykdommer, og gir medikamentutviklere en mer pålitelig og effektivpreklinisk forskningsplattform.

Spesielt å merke segPrisys BiotechMacaca fascicularis pruritus modellsimulerer effektivt utvikling og progresjon av menneskelige kløetilstander. Denne modellen kan brukes til å evaluere effektiviteten og sikkerheten til nye anti-kløemedisiner rettet mot IL-31 og dens signalvei. Modellen er anvendelig for studiet av kløe assosiert med primære dermatologiske tilstander, så vel som kløe som oppstår fra systemiske eller nevrologiske årsaker, og gir et robust verktøy for omfattende vurdering av medikamentets anti-pruritiske potensial.

Objektiv vurdering av pruritus med AI-drevet atferdsanalyse:Prisys Biotech utnytter en innovativAI-basert NHP Behavior Analysis System (NBAS)å gi en markørløs tilnærming til pruritusvurdering i våre NHP-modeller. Dette systemet bruker dyplæringsalgoritmer og synkronisering med flere-visninger for å objektivt kvantifisere skrapeatferd og relaterte parametere med eksepsjonell nøyaktighet og tidsmessig presisjon, ned til den andre. Ved nøyaktig å spore over 21 viktige kroppspunkter og dekomponere atferdssekvenser, trekker NBAS ut kinematiske og etologiske parametere som er relevante for kløe, og gir et betydelig fremskritt i forhold til tradisjonelle subjektive scoringsmetoder. Denne teknologien sikrer minimalt dyrestress gjennom sin markørløse design og leverer enestående objektivitet og detaljer i evaluering av anti-kløemedisin, noe som markerer en betydelig innovasjon innen preklinisk pruritusforskning.

Konklusjon og utsikter

IL-31, som et betydelig pro-inflammatorisk cytokin, spiller en avgjørende rolle i patogenesen av autoimmune sykdommer som atopisk dermatitt, kronisk kløe, psoriasis og astma. Målretting mot IL-31 og dens signalvei presenterer en ny strategisk retning for behandlingen av disse autoimmune tilstandene.Prisys Biotecher dedikert til å gi globale farmasøytiske selskaper høy-kvalitetNHP-modellerog ekspertprekliniske forskningstjenester. Vår utvikletMacaca fascicularis autoimmun sykdomsmodeller, spesieltPruritus modell, Modell for atopisk dermatitt, Psoriasis modell, ogAstma modell, vil betydelig fremme utviklingen av innovative IL-31-målrettede terapier, og akselerere gjennombrudd i behandlingen av autoimmune sykdommer.

Kontakt Prisys Biotech nå