Antisense oligonukleotider (ASOs) er en lovende terapeutisk modalitet hvis effekt og sikkerhet avhenger sterkt av deresabsorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (ADME)egenskaper. Deres farmakokinetiske oppførsel påvirkes av fysisk-kjemiske egenskaper som ioniseringstilstand, pKa, hydrofobitet, molekylstørrelse og kjemi i ryggraden, samt den valgte administrasjonsveien. Etter dosering formes ASO-distribusjonen videre av fri medikamentkonsentrasjon, vevsperfusjon, vevsbinding, lokal pH og cellemembranpermeabilitet.
ASO-kjemi har stor innvirkning på plasmaproteinbinding og vevsfordeling. Første- og andre-generasjons fosfortioat (PS)-modifiserte ASO-er er negativt ladet og binder seg i stor grad til plasmaproteiner, spesielt albumin, som ofte overstiger 85 %. For eksempel viser Mipomersen plasmaproteinbinding på ca 95 % hos mennesker. Derimot er fosforodiamidatmorfolinooligomer (PMO)-modifiserte ASO-er uladet og viser mye lavere proteinbinding, slik som 6–17 % for Eteplirsen. Som et resultat viser PS-ASO-er generelt mer vedvarende vevseksponering og langsommere urinutskillelse, mens PMO-er fjernes raskere.
Systemisk levering av ASO-er er fortsatt utfordrende, spesielt oralt, fordi deres store molekylstørrelse og hydrofilisitet begrenser gastrointestinal absorpsjon og membranpermeabilitet. Intravenøs og subkutan administrering er derfor mer vanlig brukt for å oppnå pålitelig systemisk eksponering. IV-dosering tillater rask distribusjon til sterkt vaskulariserte organer som lever, nyrer og milt, mens distribusjon til muskler, hjerte og lunger kan være langsommere. SC-administrasjon kan gi fullstendig eller nesten -full biotilgjengelighet i noen prekliniske modeller, med forsinkede toppkonsentrasjoner på grunn av gradvis absorpsjon fra injeksjonsstedet.
Fordi ASO-er ikke lett krysser cellemembraner ved passiv diffusjon, kommer de hovedsakelig inn i celler gjennom fagocytose eller reseptor-mediert endocytose. Etter binding til celleoverflateproteiner blir ASO-er internalisert gjennom reseptorer som EGFR-er, GPCR-er og scavenger-reseptorer. Stabilin-1 og stabilin-2 bidrar til hepatisk opptak av PS-ASOer, mens scavengerreseptor A1 er involvert i PMO-opptak i muskler. Når de først er inne i cellen, må ASO-er rømme fra endosomer for å nå RNA-mål i cytoplasmaet eller kjernen. Endosomale handelsproteiner som Rab5C, EEA1, Rab7A og lysosomale lipider er involvert i denne prosessen, selv om de intracellulære transportmekanismene til PMO-er er mindre godt forstått enn PS-ASO-er.
For å forbedre ASO-leveringen utvikler forskerne strategier som konjugering til målrettingsligander, fettsyrer, peptider og celle-penetrerende peptider. GalNAc-konjugerte ASO-er har forbedret levermålretting gjennom hepatocyttopptak via asialoglykoproteinreseptoren, mens CPP-er kan øke PMO-opptaket, spesielt i muskelvev. Lokal administrasjon tilbyr også målrettet levering for steder som er vanskelig å nå systemisk, inkludert intravitreal injeksjon for øyesykdommer og intratekal injeksjon for forstyrrelser i sentralnervesystemet, som demonstrert av Nusinersen. Totalt sett styres ASO-absorpsjon og distribusjon av kjemi, administreringsvei, vevstilgjengelighet og intracellulær handel, noe som gjør farmakokinetisk forståelse avgjørende for å utvikle sikrere og mer effektive ASO-terapier.
