Prisys Biotech, etablert i 2011, er en CRO som spesialiserer seg påmodellering av ikke-human primate (NHP) sykdom. Vi tilbyr helhetlige løsninger forfarmakologi og effektstudier, sikkerhetsevalueringer, biomarkørforskning og mekanismekonseptvalidering. Ved å bruke våre unike dyremodeller, inkludert NHP-er, eksperimentelle hunder, gir vi robuste og prediktive resultater som betydelig forbedrer translasjonspotensialet til biomedisinsk forskning, og reduserer risikoen for feil i klinisk bruk.
Blod-hjernebarrieren (BBB) er en stor hindring som hindrer narkotika i å komme inn isentralnervesystemet (CNS)fra periferien. Sammensatt hovedsakelig av hjernekapillærer, regulerer BBB ionebalanse og næringstransport samtidig som den fungerer som en barriere mot eksogene skadelige stoffer. Disse kapillærene er dannet av hjernens mikrovaskulære endotelceller, omgitt av pericytter og en 30 -40 nm tykk basal lamina, og dekket av astrocytiske endeføtter nær nevroner.
Selv om BBB uttrykker flere transportørproteiner og reseptorer, er disse banene først og fremst designet for næringstransport. Vann-løselige stoffer kan komme inn gjennom paracellulære veier, mens lipid-løselige stoffer passivt kan diffundere eller bli aktivt transportert av transportproteiner. En viktig metode for å krysse BBB er reseptor-mediert transcytose (RMT), der endogene stoffer som jern/transferrin, insulin og lipoproteiner kommer inn i hjernen. Imidlertid sliter de fleste små molekyler og nesten alle store molekyler typisk med å krysse BBB på grunn av tette koblinger og ABC-transporterproteiner.
Transferrinreseptor (TfR)
Transferrinreseptoren har to undertyper: TfR1 og TfR2. TfR1 er selektivt høyt uttrykt i hjernekapillære endotelceller og letter transferrin (Tf) endocytose og transcytose. Kjent som CD71, er TfR1 et type II transmembrant glykoprotein dannet av to 90 kDa underenheter forbundet med disulfidbindinger. TfR2 binder også sirkulerende Tf, men dens fysiologiske rolle er å opprettholde jernnivåer i stedet for cellulært jernopptak. Ligander for TfR, leveringssystemer som liposomer eller nanopartikler, og reseptorspesifikke{10}}antistoffer kan krysse BBB via denne veien.
For eksempel har radiomerket EGF-konjugert anti-rottetransferrinantistoffer blitt brukt til hjernesvulstavbildning. Studier på bispesifikke antistoffer rettet mot TfR og BACE1 (-sekretase-1) for Alzheimers sykdom fant at høyere affinitet til TfR førte til at mer TfR gikk inn i lysosomer og ble nedbrutt. Derfor er optimal TfR-affinitet avgjørende for effektiv levering av antistoffer til hjernen, noe som øker eksponeringen av målstedet.
Insulinreseptor (IR)
I tillegg til å være sterkt uttrykt i leveren og tarmene, er insulinreseptoren også tilstede i BBB, og fungerer som hovedruten for insulin til å komme inn i hjernen. På samme måte kan andre medikamenter eller molekyler potensielt komme inn i hjernen via denne reseptoren, forutsatt at de kan binde seg til den.
For eksempel økte radiomerket peptid A 1-40 konjugert med et insulinreseptorantistoff hjernepeptidkonsentrasjonen i rhesus-aper sammenlignet med ukonjugerte antistoffer. I tillegg viste hjerne-avledet neurotrofisk faktor (BDNF) konjugert med et insulinreseptorantistoff økte hjernekonsentrasjoner hos rhesus-aper. Denne tilnærmingen leverte vellykket -L-iduronidase til hjernen for behandling av mukopolysakkaridose, en lysosomal lagringsforstyrrelse.
Lipoproteinreseptor med lav-densitet (LDLR)
LDLR, et multifunksjonelt protein, uttrykkes i hjernekapillærer. LDL eller andre lipoproteiner som inneholder ApoB100 eller ApoE kan binde seg til LDLR, noe som letter cellulært opptak av lipider. Denne prosessen, kjent som LDL-reseptorveien, gjør at store molekyler kan transporteres over endotelceller i hjernen.
Nyere studier har vist at kolesterol-konjugert siRNA rettet mot OAT3-mRNA, innebygd i endogene lipoproteiner, leverte siRNA til hjernen hos mus med suksess, noe som gir en potensiell gendempingstilnærming for hjernesykdommer.
Lav-lipoproteinreseptor-relatert protein 1 (LRP1)
LRP1, som i struktur og funksjon ligner LDLR, transporterer ligander over BBB, inkludert A-protein, vevsplasminogenaktivator, Apo-E2 og Apo-E3. LRP1 medierer en proteinutstrømning fra hjernen, noe som gjør den til et potensielt mål for nevrodegenerativ sykdomsbehandling.
Leptinreseptor (LepR)
Leptin, et peptidhormon som består av 167 aminosyrer, regulerer kroppsvekten ved å binde seg til leptinreseptorer i den bueformede kjernen og krysse BBB via transcytose. Skade eller tap av leptinreseptorer kan føre til fedme. Forskere har med suksess levert nanopartikler konjugert med viktige leptinsekvensaminosyrer til hjernen hos gnagere.
Reseptor for avanserte glykeringssluttprodukter (RAGE)
RAGE, en 35 kDa immunoglobulin superfamilie transmembran reseptor, uttrykkes bredt i forskjellige celler, inkludert endotelceller, glatte muskelceller og nevroner. RAGE interagerer med A-protein og medierer transporten over BBB. I motsetning til LRP1, som letter A-proteinutstrømning, transporterer RAGE A fra periferien inn i hjernen.
Scavenger-reseptor (SR)
Oppdaget i makrofager, medierer SR opptak og nedbrytning av modifisert LDL. SR uttrykkes i hjernens mikrovaskulære endotelceller, noe som letter absorpsjonen av polyanioner som suksinylerte proteiner. SR I og II uttrykkes i hjernemikrokar, med SR I som medierer vitamin E-opptak hos griser.
Konklusjon
BBB beskytter hjernen ved å forhindre at skadelige stoffer kommer inn, samtidig som den lar essensielle næringsstoffer passere gjennom. Reseptor-mediert transcytose tilbyr potensielle ruter for biologiske stoffer til å komme inn i hjernen. Ved å konjugere relevante reseptorer som transferrin eller utvikle reseptor-spesifikke antistoffer og peptider, kan forskere utnytte disse veiene for medikamentlevering. Mens TfR og IR er de mest studerte reseptorene for CNS-medikamentlevering, har andre reseptorer som LRP1, LRP2, LepR, RAGE og SR også potensial, om enn med flere utfordringer.
Utvikle legemidler forCNS sykdommerer fortsatt vanskelig, med få gjennombrudd i behandling av tilstander som Alzheimers sykdom og gliomer. Reseptor-mediert transcytose er en lovende strategi, og fremskritt innen leveringsteknologi kan bane vei for nye behandlinger for CNS-lidelser.
Prisys Biotech tilbyr avansertNHP sykdomsmodellerog omfattende tjenester innen farmakologi og effektivitetsstudier for store dyr for å støtte din forsknings- og utviklingsinnsats. Vår omfattende erfaring og innovative modeller sikrer robuste og prediktive resultater, og forbedrer translasjonspotensialet til din biomedisinske forskning. For mer informasjon, vennligst besøk vår nettside.
