Muligheter og utfordringer for minigriser som en ikke-klinisk stor dyreart

Fra anatomiske og fysiologiske perspektiver deler miniatyrgriser betydelige likheter med mennesker i dereskardiovaskulær, urin, dermatologiske og fordøyelsessystemer. Griser har blitt brukt i medikamenteffektivitet,farmakokinetikk (PK), toksikologi og evaluering av medisinsk utstyr i flere tiår. Tradisjonelle tamgrisers store størrelse har imidlertid skapt driftsmessige utfordringer for utviklingen av mindre raser, eller miniatyrgriser, som er enklere å håndtere, tryggere og mer kostnadseffektive-. Vanlige miniatyrgriser inkluderer Yucatan, Hanford, Sinclair og Gottingen. I tillegg er genetisk konstruerte miniatyrgriser som bærer humane tunge-kjede 1, 4 og lett-kjede K-gener utviklet for å redusere immunogenisitetsrisikoen for fullstendig humane eller humaniserte antistoffer.

Sammenlignet med hunder ogikke-menneskelige primater (NHPs)i likhet med cynomolgus-aper har bruken av miniatyrgriser i ikke-klinisk medikamentutvikling vært begrenset, først og fremst for transdermale legemiddelleveringsstudier. Forskning så tidlig som i 2010 antydet at miniatyrgriser kunne erstatte hunder eller NHP-er i ikke-kliniske toksikologiske studier. I 2014 var bruken først og fremst begrenset til transdermal levering av små-molekyler og vurderinger av kardiovaskulær sikkerhet. Den begrensede anvendelsen i biologiske legemidler kan tilskrives mangel på bakgrunnsdata, reagenser, biomarkører og begrenset anvendelighet i utviklingstoksisitetsstudier.

En undersøkelse fra 2020 avslørte imidlertid at 80 % av selskapene vurderte miniatyrgriser for ikke-klinisk sikkerhetstesting av små-molekyler, og mange evaluerte også bruken av dem i biologiske prosjekter. COVID-19-pandemien fremhevet utfordringer i NHP-forsyning og kostnader, til økt interesse for miniatyrgriser. I 2022 utstedte FDA retningslinjer som foreslår alternative ikke-gnagere for generelle toksikologiske studier hvis det er vitenskapelig begrunnet. Fra et dyreetisk synspunkt er miniatyrgriser også et foretrukket valg fremfor NHP-er.

Aktuelle trender og bransjeinnsikt

En fersk studie, publisert iMuligheter og utfordringer for bruk av minigriser i ikke-klinisk farmasøytisk utvikling, undersøkte 21 selskaper fra 2017–2022. Funn indikerte at rundt 50 % av selskapene brukte miniatyrgriser i farmakodynamiske studier, mens over 75 % brukte dem i farmakologiske og toksikologiske studier-en betydelig økning sammenlignet med tidligere undersøkelser.

Miniatyrgriser brukes hovedsakelig i forskning på små-molekyler, etterfulgt av peptider og små proteiner, og minst i store proteiner eller antistoffmedisiner.

Viktige utfordringer med miniatyrgriser inkluderer:

• Testartikkelkrav:Miniatyrgriser krever 60 % mer testartikkel enn beaglehunder for å finne-doseområde og IND-aktiverende studier, og opptil dobbelt så mye for langtids-toksikologiske studier. For mange prosjekter er dette imidlertid ikke uoverkommelig på grunn av tilstrekkelig klinisk prøveforberedelse.

• Mangel på spesifikke reagenser:Knappheten på reagenser for immuntoksisitet eller molekylær patologistudier kan forsinke evalueringer, selv om selskaper i økende grad utvikler reagenser skreddersydd for miniatyrgriser.

• Bakgrunnsdatamangel:Historiske kontrolldata for miniatyrgriser er mindre omfattende enn for hunder eller cynomolgus-aper. Den økende bruken av miniatyrgriser lindrer imidlertid gradvis dette problemet.

• Utfordringer for placentaoverføring:Store molekyler krysser vanligvis ikke placenta hos miniatyrgriser, noe som kompliserer reproduksjonstoksisitetsstudier. Potensielle løsninger inkluderer studier av genetisk konstruerte gnagere eller alternative molekylære tilnærminger.

Fordeler

Til tross for utfordringer tilbyr miniatyrgriser flere fordeler:

• Fysiologiske likheter:Deres kardiovaskulære, metabolske, dermatologiske og gastrointestinale systemer etterligner de til mennesker, noe som gjør dem egnet for ulike menneskelige sykdomsstudier.

• Etiske vurderinger:Miniatyrgriser er mer etisk akseptable sammenlignet med NHP-er.

• Praktisk i juvenil toksikologi:Deres større kullstørrelser og raskere kjønnsmodning (4–7 måneder) reduserer etterspørselen etter drektige dyr.

• Bruk i nye terapier:Miniatyrgriser har blitt brukt med suksess i menneskelige organtransplantasjonsforsøk, inkludert hjerte- og hudtransplantasjoner.

Flere vellykkede anvendelser av miniatyrgriser i ikke-kliniske studier fremhever deres allsidighet:

• Lite-molekylært legemiddel for åreforkalkning:Etter at Beagle-hunder viste binyrebark atrofi på grunn av artsspesifikke-faktorer, og cynomolgus-aper ikke klarte å oppnå tilstrekkelig eksponering, ble miniatyrgriser brukt som den primære ikke-gnagerearten, og fikk myndighetsgodkjenning.

• Dobbel-funksjon insulin/PCSK9-hemmer:Miniatyrgriser viste bedre toleranse og høyere eksponering enn cynomolgus-aper, og ble den foretrukne arten for toksikologiske studier.

• Rekombinant proteinterapi:Miniatyrgriser viste lignende farmakologisk aktivitet som mennesker og gnagere, og støttet deres valg som den primære ikke-gnagerarten til tross for regulatorisk gransking.

Konklusjon

Mens miniatyrgriser har begrensninger, som høyere krav til testartikler og begrensede historiske data, gjør deres fysiologiske likheter med mennesker og praktiske fordeler dem til et lovende alternativ i ikke-klinisk forskning. Å bygge en robust forskningsplattform for miniatyrgriser kan etablere et konkurransefortrinn og bane vei for bredere adopsjon i fremtiden.