Prisys Biotechspesialiserer seg påfarmakologi og sykdomsmodeller for ikke-menneskelige primater. Vi tilbyr helhetlige løsninger forfarmakologiske effektstudierogtoksikologiforskning, ved å bruke innovative dyremodellteknologier. Våre tjenester dekker et bredt spekter av arter, inkludert ikke-menneskelige primater, hjørnetenner, og tilbyr robuste prekliniske modeller for utvikling av legemidler. Vår ekspertise forbedrer forutsigbarheten til biomedisinsk forskning betydelig, reduserer risikoen for feil i kliniske forsøk og fremskynder oversettelsen av nye terapier fra benk til seng.
Før et legemiddelmolekyl går inn i kliniske studier på mennesker, må en rekke prekliniske eller ikke-kliniske toksisitetsstudier utføres for å sikre sikkerhet. Mens regulatoriske standarder varierer mellom regioner, har ICH-retningslinjene harmonisert mange av kravene.
Varighet og utforming av generelle toksikologiske studier
Varigheten og antall doser i toksikologiske studier avhenger av legemidlets egenskaper og forventet eksponering for mennesker. Sikkerhetsforskrifter krever eksplisitte toksisitetsstudier i minst én dyreart, ofte to, basert på metabolisme,farmakokinetikk, artstoleranse og farmakologisk aktivitet til molekylet i den valgte arten. Ved tidlig oppdagelse av legemidler gir in vitro- og beregningsmodeller, samt vurderinger av struktur-aktivitetsforhold, denne informasjonen. Senere stadier involverer in vivo-systemer for mer prediktive data om metabolisme, systemisk biotilgjengelighet, PK og toksisitet, som veileder valget av arter for endelige toksikologiske studier.
Til tross for nøye utvalg av arter før menneskelig eksponering, kan nye data fra innledende kliniske studier gjøre det nødvendig å revurdere en eller flere ikke-kliniske arter. Det endelige artsvalget er basert på den relative sammenlignbarheten av innsamlede menneskelige data med tidligere dyrescreeningsdata.
Dosevalg og administrasjonsvei
Et avgjørende designelement i toksikologiske studier er å velge passende doser og administreringsveier. Vanligvis bør en høy dose gi observerbar toksisitet (f.eks. redusert kroppsvekt eller matforbruk, endringer i kliniske patologiske parametere eller organ-relaterte endringer) uten å forårsake død. Høye doser bestemmes basert på ett av fem kriterier:
- Maksimal tolerert dose (MTD):En dose som forårsaker målorgantoksisitet uten død.
- Maksimal mulig dose (MFD): Den høyeste dosen som kan oppnås på grunn av tekniske eller fysisk-kjemiske begrensninger.
- 50 ganger margindose:En dose basert på en 50 ganger sikkerhetsmargin av den kliniske dosen.
- Begrens dose: Typisk 5000 mg/kg eller en annen spesifisert verdi for toksisitetsevaluering.
- Eksponeringsmetningsdose:Minimumsdosen som systemisk eksponering er mettet ved.
Studier trenger også passende lave og mellomstore doser for å dekke dose-responsforholdet, og identifisere nivået uten observert effekt (NOEL) og nivået uten observert bivirkning (NOAEL). Antakelsen bak høydosevalg er at systemisk eksponering øker med dose, som vurderes direkte ved eksponeringsmetning, korrelering av systemisk eksponering med dose, kjønn, art og studievarighet.
Administrasjonsvei
Administrasjonsveien bestemmes vanligvis av legemidlets kliniske bruk. For orale formuleringer doseres dyr typisk ved sonde, mens injiserbare preparater administreres intravenøst eller subkutant. Fremskritt innen medikamentutvikling har introdusert nye ruter somintraventrikulær, intratekal og intranasal administrering, med tanke på biotilgjengelighet, lokal tolerabilitet og teknisk gjennomførbarhet.
Typer av studier for generell toksikologisk evaluering
Akutt toksisitetsstudier
Akutt toksisitetsstudier er grunnleggende i ikke-klinisk toksikologisk evaluering, med sikte på å bestemmeMaksimal tolerert dose (MTD)eller Maksimal mulig dose (MFD). Disse dataene veileder dosevalg i sikkerhetsfarmakologiske studier og kritiske IND-støttende toksikologistudier. Akuttstudier inkluderer vanligvis en kontrollgruppe og minst tre testdosegrupper, med gnagere som vanligvis har fem dyr per kjønn per dose og ikke-gnagere to til tre per dose. Nøkkeldata inkluderer kroppsvekt, matforbruk, kliniske observasjoner og overlevelsesrater, med obduksjon og anatomisk evaluering av overlevende dyr for betydelige endringer.
Toksisitetsstudier ved gjentatte doser
While global alignment has improved for repeated dose toxicity study requirements supporting human clinical trials, regional differences in study duration remain. For instance, the US and EU typically require two-week rodent and non-rodent studies for single or short-term repeated dose human trials, whereas Japan may require four-week rodent and two-week non-rodent studies. As clinical trial phases progress, the focus shifts to determining the NOAEL.
Subakutte toksisitetsstudier (2 til 4 uker)
Varighet av subakutt toksisitetsstudie stemmer overens med fase I-studievarighet, behandlingsindikasjon og planlagte doseringssykluser. To-ukers studier kan være tilstrekkelig for noen indikasjoner, men fire-ukers studier er generelt nødvendige, spesielt for fler-doseforsøk. Disse studiene følger akutt- og doseområde-studier, styrker toksisitetsdata og identifiserer den første NOAEL.
Studier av subkronisk toksisitet (13 uker)
Studier av subkronisk toksisitet hos gnagere involverer vanligvis 20-25 dyr per kjønn per gruppe, med flere dyr for toksikokinetisk evaluering. Prøvetaking skjer ved studiestart, midtpunkt og slutt, med ekstra dyr for evaluering av restitusjonsfasen. Et vanlig design inkluderer 25 dyr per gruppe, med 20 dissekerte etter-dosering og resten under restitusjon. For ikke-gnagere som hunder og ikke-menneskelige primater er 13-ukers studier vanlige, med ytterligere toksikokinetiske prøvetakingspunkter.
Kronisk toksisitetsstudier (6 måneder og utover)
Studier av kronisk toksisitet støtter kliniske studier som varer i mer enn seks måneder, med seks-måneders gnagere- og ni-måneders studier uten-gnager. Disse studiene tar sikte på å karakterisere legemiddeltoksisitet over langvarig eksponering, inkludert potensiell målorgantoksisitet, dose-relaterte effekter og reversibilitet. Kumulativ toksisitet og langtidseksponeringseffekter er kritiske, ettersom noen toksisiteter bare oppstår ved langvarig eksponering.
Prisys Biotech er fortsatt forpliktet til å støtte biomedisinsk forskning gjennom spesialiserte dyremodeller og integrerte prekliniske tjenester. Vår erfaring innen farmakologi og toksikologistudier i store dyr støtter generering av pålitelige og translasjonsdata for utvikling av nye medisiner og terapier. Ved å utvide vår sykdomsmodellportefølje og opprettholde strenge forskningsstandarder, tar vi sikte på å støtte biofarmasøytiske selskaper og forskningsorganisasjoner i å fremme preklinisk utvikling.
