Hvorfor dyremodeller lykkes eller mislykkes i medikamentutvikling

Onkologisk legemiddelutvikling har et kjent problem. En kandidat kan krympe svulster i en dyremodell, vise en ren dose-respons og treffe målet på hver molekylær analyse, og deretter gjøre nesten ingenting hos pasienter.

Når det skjer, er modellen sjelden hele problemet. Oftere stemte spørsmålet stilt til modellen ikke med det modellen faktisk kunne vise.

Dyremodeller er ikke små versjoner av kreft hos mennesker. De er eksperimentelle systemer bygget for å reprodusere noen få utvalgte trekk ved sykdommen. En modell er bare så nyttig som samsvaret mellom det den bevarer og det den terapeutiske hypotesen avhenger av.

Så spørsmålet som betyr noe er ikke "ser denne modellen ut som kreft hos mennesker?" Det er "beholder denne modellen biologien som avgjør om dette stoffet skal virke?"

Kreft er ikke én sykdom. To svulster fra samme organ kan variere i mutasjoner, signalering, stroma, vaskulatur, immuninfiltrat og medikamentfølsomhet. Hva en modell kan forutsi avhenger av hvilke av disse funksjonene den tilfeldigvis reproduserer.

En modell med sterkt måluttrykk kan være perfekt for å vise at et medikament binder målet sitt, og ubrukelig for å forutsi respons hvis nedstrømsveien, blodtilførselen eller immunkonteksten er feil.

Det skillet betyr mest for målrettede terapier. Å vise at et stoff engasjerer målet er trinn én. Hvorvidt blokkering av det målet endrer sykdommen er et eget spørsmål, og det må stilles i et system der svaret betyr noe.

Sunitinib gjør dette konkret. Det er en multi-tyrosinkinaseinhibitor med anti-angiogene aktivitet. I pankreas nevroendokrine tumormodeller, der VEGF-drevet vaskulatur er sentralt i svulstens biologi, fungerte det bra. I bukspyttkjertelduktale adenokarsinommodeller, der tett stroma og unormale kar skaper et annet miljø, mislyktes stort sett den samme ideen.

Samme medikament, samme mekanisme, annen sykdomskontekst. En modell kan vise reell legemiddelaktivitet og fortsatt ikke fortelle deg noe om hvor den aktiviteten vil ha betydning hos pasienter.

Så modellvalg bør starte fra virkningsmekanismen og biologien som forventes å drive respons. Tumortype alene er ikke nok til å fortsette.

En annen vanlig feil: å anta at måluttrykk er lik medikamentfølsomhet.

Cetuximab er det klassiske tilfellet. EGFR-uttrykk forteller deg at målet er der. Den forteller deg ikke om blokkering av EGFR vil bremse svulsten. Ved kolorektal kreft viste KRAS-mutasjonsstatus seg å bestemme responsen. Når KRAS er konstitutivt aktiv, endres det lite å slå av signalet oppstrøms ved EGFR.

Problemet er ikke spesifikt for EGFR. For ethvert målrettet program bør en modell karakteriseres av nettverket nedstrøms for målet, ikke bare målet i seg selv: mutasjonene, baneaktiviteten, biomarkørstatusen, reseptornivåene som forbinder binding til effekt.

Et medikament kan engasjere sitt mål og fortsatt mislykkes i å flytte banen, eller svulsten.

Disse grensene handler ikke bare om effekt. Sikkerhetsoversettelse bryter også, vanligvis på grunn av artsforskjeller.

TGN1412 er tilfellet alle siterer. Anti-CD28-antistoffet bestod omfattende prekliniske tester, og forårsaket deretter en alvorlig cytokinfrigjøringsreaksjon hos friske frivillige. Biologisk likhet mellom arter er ikke biologisk ekvivalens.

For immun-modulerende terapier som agonister, bispesifikke og celleterapier, er reseptorekspresjon, immuncellepopulasjoner og aktiveringsterskler forskjellige mellom arter, og disse forskjellene kan skjule risiko. En modell for et slikt program bør velges fordi den relevante farmakologien er bevart, ikke fordi arten generelt ser ut som menneskelig-.

Det praktiske svaret er å slutte å lete etter den beste modellen.

Ulike systemer svarer på forskjellige spørsmål. Tidlige modeller bekrefter mekanisme og rangering av forbindelser. In vivo-effektivitetsmodeller tester farmakologi, eksponerings-respons, biomarkører, progresjon. Der arts-spesifikk farmakologi eller menneskelig relevans er det åpne spørsmålet,NHPseller annetoversettendesystemer legger til det gnagere ikke kan.

En typisk kjede kan kjøre: mekanistiske modeller → effektivitetsmodeller →PK/PDkarakterisering → biomarkørevaluering → translasjonsartsvurdering.

Hver lenke fjerner en annen usikkerhet. Målet er ikke én modell som gjør alt. Det er et program som stadig begrenser de ukjente som betyr noe for klinikken.

Tumorvolum er et standard endepunkt og sjelden tilstrekkelig.

En bedre studie spør om flere ting samtidig. Er eksponeringen i modellen høy nok til å støtte den tiltenkte effekten? Er målet faktisk engasjert ved den eksponeringen? Gir engasjement den forventede nedstrømsendringen? Kan en molekylær ellerbildebehandlingskiller biomarkøren respondere fra ikke-responderere? Bærer modellen relevant genetikk, stroma, vaskulatur, immunkontekst? Holder effekten seg over tid, eller er det bare et tidlig fall i veksten?

Dette betyr mest for terapier hvis fordel ikke fanges opp av krymping. Immunterapier virker gjennom immuninfiltrasjon og aktivering; anti-angiogene stoffer kan endre karstrukturen i god tid før volumet beveger seg. Imaging og molekylære biomarkører fanger opp det en skyvelære ikke kan.

Ikke-menneskelige primaterer ikke en universell onkologisk modell, og å være nærmere mennesker på evolusjonstreet er ikke en grunn til å bruke dem.

De fortjener sin plass når spørsmålet avhenger av biologi som gnagere ikke reproduserer: farmakologi, systemisk fysiologi, immunbiologi, PK/PD eller prosedyrer som speiler klinikken. Størrelsen deres tillater også langsgående arbeid som seriell avbildning og gjentatt prøvetaking, som små dyr ikke kan støtte. Prisys' bildebehandlingsplattform (MRI, CT, PET-CT, DSA) er bygget for akkurat denne typen gjentatte, klinisk sammenlignbare målinger.

Den avgjørende faktoren er fortsatt mekanistisk relevans. En NHP-studie er verdt å gjøre når stoffet-målinteraksjonen og -veien er bevart og spørsmålet ikke kan besvares i et enklere system.

Et preklinisk onkologiprogram kan organiseres rundt fire spørsmål.

1. Samvirker stoffet med det tiltenkte målet? Cellulære og molekylært definerte systemer svarer på dette. 2. Gir denne interaksjonen den forventede biologien? Sykdoms-relevante in vivo-modeller svarer på dette. 3. Hva driver respons eller motstand? Genetikk, biomarkører, immunkontekst, stroma, eksponering: variablene som forklarer hvorfor en behandling fungerer i én modell og ikke en annen. 4. Hvor godt går funnene til mennesker? PK/PD-forhold, biomarkørdata, artskryss-reaktivitet, bildediagnostikk og, der det er berettiget, NHP-studier informerer om dosevalg og klinisk risiko.

Dette flytter diskusjonen fra "er modellen god?" til "gir modellen oss det neste beslutningen trenger?"

Ingen enkelt modell kan bære dette. Tillit kommer fra å kombinere bevis.

For CROer og utviklere betyr det å koble sykdomsmodeller til kvantitativ farmakologi, biomarkøranalyse og bildebehandling, med NHP-studier der de tilfører noe.Prisys Biotechfungerer på denne måten: NHP-sykdomsmodeller knyttet til PK/PD-evaluering, biomarkøranalyse, patologi og klinisk-ekvivalent bildebehandling, i dedikerte fasiliteter med vitenskapelig og veterinærpersonell.

Poenget er ikke enda et positivt preklinisk resultat. Det er en beviskjede der hvert eksperiment trekker tilbake en definert usikkerhet.

Den vanskelige delen av onkologisk legemiddelutvikling er ikke mangel på dyremodeller. Det er å stille et klinisk spørsmål om en modell som ikke inneholder svaret.

Sunitinib, cetuximab og TGN1412 viser tre versjoner av samme feil: feil sykdomskontekst, feil molekylær kontekst, feil art.

Rettingen er prosedyremessig. Start fra mekanismen, arbeid tilbake til modellen, og bygg beviskjeden lenke for lenke: engasjement, farmakodynamikk, effekt, biomarkører, PK/PD, sikkerhet, klinisk relevans. Gjør det, og preklinisk arbeid slutter å være et søk etter positive resultater og blir en måte å finne problemene mens de fortsatt er billige å fikse.

Kontakt Prisys Biotech