Inhalasjon er den primære administreringsveien for luftveissykdommer som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), fordi den leverer legemidler direkte til lungen samtidig som den reduserer systemisk eksponering. I motsetning til orale eller injiserbare legemidler, er inhalasjonsterapier hovedsakelig utviklet for lokal lungevirkning, så farmakokinetisk vurdering bør fokusere på lungeeksponering i stedet for bare plasmakonsentrasjoner. Tradisjonelle farmakokinetiske studier basert primært på systemiske legemiddelnivåer kan undervurdere lokal effekt og overse risikoen for lungetoksisitet. Derfor krever utvikling av inhalert medikament et pulmonal-sentrisk PK-rammeverk som direkte evaluerer medikamentavsetning, oppholdstid, distribusjon, absorpsjon og clearance i luftveiene.
Pulmonal levering avhenger av flere formuleringer, fysiologiske og fysiokjemiske faktorer. Inhalerte legemidler leveres vanligvis som aerosoler eller tørre pulvere som avsettes i luftrøret, bronkiolene eller alveolene avhengig av partikkelstørrelse, inhalasjonsstrøm og luftveisanatomi. Partikler med en aerodynamisk diameter under 5 μm er generelt mer egnet for å nå nedre luftveier og alveoler. Legemiddelløselighet, lipofilisitet, aerosoliseringsegenskaper og epitelpermeabilitet påvirker også hvor effektivt stoffet når målceller. Etter avsetning må inhalerte legemidler oppløses i lungeslimhinnevæske, krysse epitelbarrieren og unngå eller gjennomgå lokale clearance-mekanismer som makrofagfagocytose, mucociliær transport, lymfedrenasje og absorpsjon i lungekapillærer. Disse prosessene bestemmer lokal legemiddeleksponering og reflekteres kanskje ikke nøyaktig av PK-data i plasma.
Fordi plasmakonsentrasjoner bare representerer den delen av inhalert legemiddel som kommer inn i systemisk sirkulasjon, gir de begrenset informasjon om pulmonal legemiddeldisponering. Konsentrasjoner av lungevev og epitelslimhinnevæske kan være mye høyere enn plasmanivåer, spesielt kort tid etter dosering, og lokal lungemetabolisme eller rask lungeclearance kan ytterligere svekke forholdet mellom systemisk eksponering og lokal effekt. For å møte disse begrensningene, brukes alternative lunge-PK-metoder i økende grad. Lungevevsprøvetaking kan kvantifisere regional distribusjon og retensjon av medikamenter, mens analyse av bronkoalveolær skyllevæske gir informasjon om miljøet i lungeslimhinnen og inflammatoriske markører. PET- og SPECT-avbildning tillater ikke-invasiv visualisering av lungedistribusjon, og pulmonal mikrodialyse kan måle ubundne legemiddelkonsentrasjoner i lungevev over tid. Hver metode har begrensninger, så pulmonal PK-vurdering krever ofte å kombinere flere tilnærminger.
Dyremodeller er uunnværlige for prekliniske pulmonale PK-studier, men deres translasjonsverdi varierer fra art til art. Gnagere er nyttige for tidlig screening, mekanistisk forskning og formuleringsutvikling, men forskjeller i luftveisstruktur, respirasjonsfrekvens og avsetningsmønstre begrenser direkte oversettelse til mennesker. Marsvin, hamstere, hunder og kaniner kan støtte luftveisreaktivitet, betennelse, lungefunksjon eller toksikologiske studier av inhalasjon, men de skiller seg fortsatt fra mennesker i viktige anatomiske og fysiologiske egenskaper. Ikke-menneskelige primater, som cynomolgus og rhesus macaques, gir den høyeste translasjonsrelevansen fordi deres lungeanatomi, luftveisforgrening, respiratorisk fysiologi, mucociliær clearance og immunresponser er nærmere mennesker. Selv om NHP-studier er kostbare og krever spesialiserte etiske og operasjonelle kontroller, er de spesielt verdifulle for komplekse inhalerte formuleringer, langtidsstudier, inhalasjonstoksikologi, lungevevsretensjon, lokal effekt og toksisitetsvurdering.
Vellykket klinisk oversettelse av inhalerte legemidler krever integrering av lunge-PK-data fra dyremodeller, spesielt NHP-er, med PK/PD-forhold, toksisitetsendepunkter, PBPK-modellering og begrenset klinisk prøvetaking eller avbildning når det er mulig. Siden direkte måling av humane lungemedisinkonsentrasjoner er teknisk og etisk vanskelig, kan verktøy som PET- eller SPECT-avbildning, BALF- eller sputumprøvetaking og fysiologisk basert modellering bidra til å bygge bro mellom prekliniske og kliniske data. Fremtidig utvikling av inhalasjonsmedikamenter bør etablere standardiserte pulmonale PK-endepunkter, slik som lungevevs AUC, BALF-konsentrasjoner og lungeoppholdstid; forbedre ikke-invasiv og kvantitativ lungeeksponeringsteknologi; optimalisere formulering og enhetsutvikling ved å bruke relevante store dyremodeller; og koble lungeeksponering direkte med effekt og toksisitetsutfall. Totalt sett endres utviklingen av inhalasjonsmedikamenter fra et systemisk eksponering-basert paradigme til et lunge lokal eksponering-basert rammeverk.
