Oligonukleotidmedisiner har begrenset oral absorpsjon og administreres primært via ikke-enterale veier. De leveres vanligvis via subkutan eller intravenøs injeksjon, selv om det har vært noen rapporter om oral administrering. I visse tilfeller kan lokal terapi oppnås gjennom intravitreale eller intratekale injeksjoner. Absorpsjonen av disse legemidlene er rask, med maksimal plasmakonsentrasjon nådd innen 2 til 6 timer.
Blodkonsentrasjonskurven etter intravenøs administrering av ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
Plasma-PK av andre-generasjons antisense-oligonukleotider (ASOs) viser et multi-eliminasjonsmønster. Prosessen med legemiddeltransport fra sirkulasjon til vev er relativt rask, noe som resulterer i en kort distribusjonshalveringstid som varierer fra 0,5 til 3 timer. Legemiddelkonsentrasjonen i blodet synker raskt etter administrering, med en 10-20 ganger reduksjon innen 4-6 timer og en 2-4 log-reduksjon innen 24 timer. Når det først er tatt opp av vevsceller, er disponeringen av stoffet i vev ekstremt sakte. På dette stadiet er konsentrasjonen av legemidler i blodet svært lave, og eliminasjonshalveringstiden i vev kan variere fra 2 uker til 2 måneder. Denne forlengede halveringstiden for eliminering av vev betyr en forlenget virkningsvarighet på målstedet. Den terminale eliminasjonshalveringstiden for medikamentet i plasma representerer dets eliminasjonshalveringstid i vev, noe som gjenspeiler den langsomme prosessen med medikamentomfordeling fra vevsceller til det ekstracellulære væske- og plasmarommet. Sammenlignet med plasmadistribusjon, krever oligonukleotidlegemidler vanligvis lengre tid på å distribueres inn i cellene, noe som resulterer i en forsinket inntreden av farmakodynamisk respons i forhold til legemiddelkonsentrasjonen.
Plasma bunnkonsentrasjonene (gjennomsnitt ± SE) etter gjentatt subkutan administrering av mipomersen er som følger:
Doseregime I: Etter en 2-ukers dosebelastningsfase, dosering én gang i uken i 11 uker.
Doseregime II: Dosering én gang ukentlig i 13 uker (dosegruppen på 400 mg/uke ble doseret i 10 uker).
Vær oppmerksom på at de faktiske numeriske verdiene for bunnkonsentrasjonene i plasma ikke er oppgitt i teksten du oppga. Hvis du har de spesifikke numeriske dataene, kan jeg hjelpe deg med å inkludere dem i oversettelsen.
På grunn av deres lange vevs-halveringstid, administreres oligonukleotidmedisiner vanligvis på ukentlig, månedlig eller til og med årlig basis. For eksempel blir siRNA-medisinen lumasiran, godkjent i 2020, først administrert månedlig, etterfulgt av dosering hver tredje måned, noe som forbedrer pasientens etterlevelse betydelig. I tillegg oppviser oligonukleotidmedisiner vanligvis forlenget målbelegg, med lumasiran, for eksempel, opprettholder stabil levermålbelegg i opptil tre måneder.
Lignende PK-adferd på tvers av arter [Richard S Geary, 2009].
Etter flere administreringer er det minimal medikamentakkumulering i kroppen, først og fremst fordi legemidlet raskt distribueres bredt fra plasma til vev og gjennomgår langsom metabolisme i vevet. Oligonukleotidmedisiner når stabile-konsentrasjoner i kroppen relativt sakte, og legemiddelakkumulering ved laveste konsentrasjoner skjer bare når stoffet har oppnådd stabil-tilstand i vevet. Oppnåelsen av stabile-medikamentkonsentrasjoner i vev avhenger av doseringsfrekvensen og stoffets iboende lange vevseliminasjonshalveringstid-. For eksempel kan et legemiddel med en vevseliminasjonshalveringstid- (estimert gjennom post-distribusjonsfasen i plasma) på 2 til 4 uker ta 2 til 4 måneder før bunnkonsentrasjoner i plasma når stabil-tilstand (forutsatt at ingen startdose brukes). Belastningsdoser kan brukes for å fremskynde tiden det tar for stoffet å nå stabil-tilstand, men det kan komme med dose{16}}begrensende toksisitet under innlastingsfasen.
Plasma-AUC (areal under kurven) og clearance-hastighet (CL/F) (gjennomsnitt ± SD) i forhold til mg/kg dose (a og c) eller mg/m2 dose (b og d) [Yanfeng Wang, et al., 2019] mellom -arter.
Innenfor et visst doseområde viser oligonukleotidmedisiner lineære farmakokinetiske egenskaper i plasma. Men med ytterligere økninger i dosen viser de ikke-lineær farmakokinetikk preget av metabolsk metning. Subkutan injeksjon av disse legemidlene resulterer i lavere toppkonsentrasjoner i plasma sammenlignet med intravenøs injeksjon. Til tross for forskjeller i plasmafarmakokinetikk mellom subkutan og intravenøs administrering ved samme dose, er konsentrasjonene i målorganene nesten likeverdige. De farmakokinetiske (PK) egenskapene til oligonukleotidlegemidler er nært knyttet til deres generelle fysisk-kjemiske egenskaper, kjemiske modifikasjoner, medikamentleveringssystemer og konjugategenskaper. Disse PK-karakteristikkene er stort sett uavhengige av nukleotidsekvensen. For eksempel viser flere antisense-oligonukleotidlegemidler med lignende fysisk-kjemiske egenskaper, slik som de modifisert med 2'-MOE, konsistent PK-adferd hos gnagere, hunder, aper og mennesker.
To forskjellige sekvenser med samme 2'-MOE (2'-metoksyetyl)-modifikasjon viser forskjellige lever- og nyrehalveringstider-, men har identisk konsentrasjonsforhold mellom lever-til-plasma, som forblir konstant over tid [Richard S Geary, 2009].
Under prosessen med omfordeling fra vev til plasma opprettholder oligonukleotidmedisiner vanligvis et relativt fast forhold mellom konsentrasjonene i plasma og leveren. Det har vært rapporter som indikerer at forholdet mellom post{1}}distribusjon av medikamentkonsentrasjon i plasma og levermedisinkonsentrasjon for andre-generasjons ASOer er omtrent 1:6000. Dette forholdet forblir konsistent på tvers av forskjellige arter. Dette tyder på at eksponeringsnivået av legemidlet i levervev kan estimeres basert på den målte plasmakonsentrasjonen av legemiddel.
Gitt den sterke korrelasjonen mellom vevsmedisinkonsentrasjoner, bunnkonsentrasjoner og plasmakonsentrasjoner etter-distribusjon, er denne egenskapen verdifull for å byggefarmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) modeller. Slike modeller kan bidra til å belyse eksponerings-responsforhold og veilede doseringsregimer.
Laveste plasmakonsentrasjonsnivåer av legemiddel i post-distribusjonsfasen opprettholder likevekt med legemiddelnivåer i apevev [Richard S Geary, 2009].
Eksponerings- og clearanceraten for ASO-er på tvers av forskjellige arter er korrelert med kroppsvekt (BW) i milligram per kilogram (mg/kg) i stedet for kroppsoverflateareal (BSA). Utskillelseshastigheten i krabbespisende makaker kan ekstrapoleres til mennesker i forholdet 1:1 basert på kroppsvekt (mg/kg). Hos gnagere er klaringsraten omtrent 5-10 ganger høyere enn hos mennesker når den skaleres etter kroppsvekt (skaleringsfaktor på 7).
For eksempel forbedrer koblingen av N-acetylgalaktosamin (GalNAc) målretting av leverceller, og ved klinisk relevante doser følger ekstrapoleringen av makak-clearance rates til mennesker et forhold på 1:1 basert på kroppsvekt. Hvis den beregnes basert på kroppsoverflateareal (BSA), er makakens clearance rate ca. 30 % til 50 % av den humane clearance rate. Når det gjelder mus, gir bruk av BW for skalering et mer nøyaktig estimat av menneskelig klaringshastighet. Når den skaleres med BW, er museavstanden omtrent ti ganger høyere enn for mennesker.
siRNA-medisiner fjernes raskt fra plasmarommet, noe som resulterer i en kort terminal-halveringstid i plasma (f.eks. 3 dager for Patisiran). For å forlenge clearance-halveringstiden brukes kjemiske modifikasjoner som GalNAc-siRNA eller lipid-baserte leveringssystemer, noe som tillater halveringer- som kan nå flere uker. Dette støtter det kliniske behovet for dosering med intervaller på uker eller kvartaler.
