Å sikre legemiddelsikkerhet er et sentralt krav i innovativ legemiddelutvikling, og immunotoksisitet har blitt et stadig viktigere fokus for både regulatorer og utviklere. Immunotoksisitet refererer til utilsiktede medikamenteffekter på immunsystemet, som kan føre til immunsuppresjon, unormal immunaktivering, overfølsomhet, cytokinfrigjøring eller utviklingsmessige immuneffekter. Ikke-klinisk immunotoksisitetsvurdering bør følge en risiko-basert, sak-til-tilfellestrategi ved bruk av bevisvekt (Weight of Evidence (WoE)). Dette betyr å integrere medikamentrelaterte-egenskaper, virkningsmekanisme, måluttrykk i immunvev, eksisterende data fra lignende produkter, in vitro- eller ex vivo-funn, rutinemessige toksikologiske resultater, ADME- og eksponeringsinformasjon, klinisk kontekst, pasientpopulasjon, doseringsregime og eventuelle tidlige kliniske-immunrelaterte signaler. Pivotale sikkerhetsstudier beregnet på å støtte forskriftsmessige innsendinger bør utføres under GLP-forhold for å sikre datapålitelighet og sporbarhet.
Et nøkkelområde for immunotoksisitetsvurdering er immunsuppresjon, som oppstår når et medikament reduserer immunfunksjonen eller forstyrrer immunovervåkingen. Dette kan skyldes direkte effekter på immunceller, hemming av kritiske signalveier som TCR, BCR eller cytokinsignalering, eller indirekte effekter på immunregulatoriske mekanismer. Rutinemessige toksikologiske studier kan gi tidlige advarselssignaler, inkludert endringer i thymus, milt, lymfeknuter, benmarg, immunorganhistopatologi, lymfocyttall, leukocyttforskjeller og serumglobulinnivåer. Når disse funnene tyder på potensiell immunsuppresjon, kan det være nødvendig med ytterligere funksjonelle analyser, slik som T-celle-avhengig antistoffrespons (TDAR), analyser av naturlig drepende celleaktivitet, makrofagfagocytoseanalyser og lymfocyttundergruppeanalyse ved hjelp av flowcytometri. Alvorlig eller bred immunsuppresjon kan også svekke immunovervåkingen av tumorer, så risikoen for karsinogenitet bør vurderes ved å bruke en WoE-basert tilnærming.
En annen stor bekymring er immunforsterkning eller immunaktivering, der et medikament unormalt øker vertens immunrespons. Dette kan skje gjennom direkte immunstimulering, hemming av negativ immunregulering eller mekanismer som etterligner endogene immunstimulerende signaler. Overdreven immunaktivering kan forstyrre immuntoleransen og potensielt utløse eller forverre autoimmun sykdom. For biologiske legemidler, celleterapier og andre produkter som forventes å aktivere immunresponser, er cytokinfrigjøringssyndrom en kritisk risiko. In vitro cytokinfrigjøringsanalyser som bruker humane perifere mononukleære blodceller eller fullblod, brukes ofte til å evaluere cytokiner som IL-6, TNF- og IFN- på tvers av relevante legemiddelkonsentrasjoner. For høy-risikoprodukter kan første-inn-startdosevalg for mennesker være avhengig av MABEL eller farmakologisk aktive dosetilnærminger, støttet av robuste farmakologiske data som EC50, ECmax og reseptorbelegg. Overfølsomhet og pseudo-allergiske reaksjoner bør også vurderes basert på legemiddelstruktur, virkningsmekanisme og dyreobservasjoner.
Utviklingsimmunotoksisitet bør evalueres når et legemiddel har potensielle immuntoksiske effekter og kan brukes til gravide eller ammende kvinner, barn eller situasjoner der eksponering av avkom forventes. Disse vurderingene kan inkorporeres i forbedrede pre-- og postnatale utviklingsstudier eller utføres som dedikerte utviklingsimmunotoksisitetsstudier. Nøkkelendepunkter kan omfatte utvikling av immunorganer, immuncellepopulasjoner og immunresponser mot standard antigener hos avkom. Mer generelt bør utvalget av immunotoksisitetsmetoder og dyremodeller være drevet av WoE-analyse, legemiddelkarakteristikker og de spesifikke immunspørsmålene som tas opp. Standard toksikologistudier gir grunnlaget, mens supplerende analyser som TDAR, NK-celleaktivitet, flowcytometri og cytokinfrigjøringstesting muliggjør en dypere evaluering av spesifikke immunrisikoer.
Dyremodellvalg er spesielt viktig for immunotoksisitetsvurdering. Den utvalgte arten bør ha relevant målekspresjon, farmakologisk respons og metabolske egenskaper som kan sammenlignes med mennesker. Gnagere brukes ofte til standard toksikologiske studier og analyser som TDAR, men de er kanskje ikke alltid egnet for komplekse biologiske stoffer, antistoffmedisiner, fusjonsproteiner, genterapier eller celleterapier på grunn av artsspesifikke-målbiologier og immunresponsforskjeller. I disse tilfellene kan ikke-menneskelige primater eller andre store dyremodeller gi mer prediktiv informasjon, spesielt for komplekse immunmodulerende effekter, risiko for frigjøring av cytokiner og immunogenisitet. Samlet sett bør ikke-klinisk immunotoksisitetsvurdering utføres i faser, fra tidlig in vitro-screening og foreløpig toksikologi under oppdagelse, til rutinemessige og supplerende studier før IND-innsending, og til mer omfattende evalueringer som utviklingsimmunotoksisitet eller karsinogenitetsstudier under senere utvikling når det er rettferdiggjort av nye risikoer.
