Ved legemiddeloppdagelse har in vitro-resultater reell vekt i kandidatutvelgelsen. Biokjemisk styrke, cellulær aktivitet, selektivitet og metabolsk stabilitet beskriver hvordan et molekyl oppfører seg i et definert analysesystem. Det de ikke beskriver er om det molekylet vil nå tilstrekkelig eksponering eller produsere farmakologisk aktivitet in vivo.
Ekstrapolering av in vitro-data til in vivo-eksponering
Denne forskjellen er viktigere ettersom programmer går forbi konvensjonelle små molekyler til antistoffer, antistoff-medikamentkonjugater (ADC), peptider og oligonukleotidterapi.
In vitro-analyser karakteriserer én biologisk eller fysisk-kjemisk prosess om gangen, under kontrollerte forhold. In vivo legemiddeldisponering gjenspeiler den kombinerte effekten av absorpsjon, distribusjon, metabolisme, utskillelse, vevseksponering, målengasjement og farmakodynamikk. Hvor mye hver av disse bidrar med varierer betydelig mellom legemiddelmodaliteter.
Modalitet-Spesifikk disposisjon
Levermikrosomal stabilitet er en svak proxy for systemisk clearance alene. Renal og biliær eliminasjon, transportøraktivitet, intestinal metabolisme, plasmaproteinbinding, vevsdistribusjon og oral absorpsjon former alle den observerte PK-profilen. Hepatocyttstabilitet legger til et andre datasett, men ekstrahepatiske clearance-mekanismer forblir utenfor begge analysene.
Antistoffterapi sitter i en annen ramme. Disponeringen deres bestemmes vanligvis ikke av CYP-mediert metabolisme; systemisk eksponering og farmakologisk aktivitet påvirkes i stedet av FcRn-resirkulering, mål-mediert clearance, vevsfordeling, målekspresjon og molekylære egenskaper. En lang plasmahalveringstid-er forenlig med dårlig måldekning på handlingsstedet.
ADC-er stabler flere variabler oppå hverandre. Etter dosering beveger antistoffeksponering, konjugatstabilitet, linker-spaltning, medikament-til-antistoffforhold (DAR), nyttelastfrigjøring og metabolittdannelse seg samtidig. Totalt antistoff er ett tall i et sett som også inkludererden intakte ADCog dens farmakologisk relevante arter, og den kan ikke stå for de andre.
Peptider og oligonukleotider kommer inn i versjoner av det samme problemet. Peptidhalveringstid- avhenger av enzymatisk nedbrytning, renal clearance, proteinbinding og molekylær design, og en lengre plasmahalveringstid-kjøper ikke en proporsjonal forlengelse av farmakodynamisk aktivitet. For oligonukleotider følger plasmakonsentrasjonen ofte farmakologisk aktivitet mindre tett enn vevsfordeling, intracellulær eksponering og vedvarende modulering av det tiltenkte RNA- eller proteinmålet.
Integrering av PK med PD-endepunkter
Konsekvensen for studiedesign er enkel:PK-data bør leses sammen med to ting, hvor stoffet virker og hvilke molekylarter som er farmakologisk relevante.
Prekliniske programmer leses derforPK sammen med PD-endepunkter, vevseksponering, biomarkører, målengasjement og funksjonelle resultater. Der et program trenger dem, gir longitudinell avbildning og kvantitative atferdsvurderinger avlesninger om sykdomsprogresjon, vevsrespons, medikamentdistribusjon eller funksjonsendringer. Prisys translasjonsforskningsplattform for ikke-human primate (NHP) kombineresNHP sykdomsmodellermed farmakologi, PK/PD-evaluering, bildediagnostikk og andre studieendepunkter, tilpasset målene for hvert preklinisk program.
Integrerte studier stiller et vanskeligere spørsmål enn om en kandidat produserer en observerbar effekt i en dyremodell. De tester hvordan eksponering,målengasjement, farmakodynamikk, effekt og sikkerhetforholder seg til hverandre, og de overflater translasjonsusikkerhet før klinisk utvikling.
In vitro-data er fortsatt grunnlaget for oppdagelse av legemidler. Det prekliniske forskningen må fastslå er sammenhengen mellom disse funnene og in vivo eksponering og farmakologiske effekter.
