Messenger RNA (mRNA) er et enkelttrådet molekyl som bærer genetisk informasjon fra deoksyribonukleinsyre (DNA) til ribosomer. Ribosomer dekoder deretter den genetiske informasjonen og syntetiserer proteiner. De mRNA-baserte terapiene som vi skal diskutere er medisiner som bruker mRNA til å behandle eller forebygge sykdommer (mRNA-basert terapi).
De siste årene harin vitro transkripsjon (IVT) mRNA-teknologi har tiltrukket seg interesse og oppmerksomhet fra forskere fra forskningsinstitusjoner og biofarmasøytiske selskaper. Biofarmasøytiske selskaper bruker mRNA-baserte teknologiplattformer for å utvikle medisiner med målrettede leveringsmetoder, noe som gjør medisiner mer presise og personaliserte. Og ved hjelp av genteknologi kan forskere bruke syntetisk mRNA til å uttrykke spesifikke proteiner. Siden syntetisk mRNA er strukturelt lik naturlig mRNA, lar det pasienter produsere terapeutiske proteiner i sin egen kropp, og reduserer ulike problemer forårsaket av den komplekse produksjonsprosessen av rekombinante proteiner. Mangfoldet av mRNA-baserte terapier gjør det mulig for legemiddelutviklere å bruke syntetisk mRNA som et verktøy for sykdomsbehandling, og har gjort fremskritt innen forskning på kreftimmunterapi, stamcelleterapi og kontroll av infeksjonssykdommer, spesielt under COVID-19-pandemien , har mRNA-teknologi åpenbare fordeler i vaksineutvikling.
På 1960-tallet gjorde molekylærbiologien store fremskritt. Oppdagelsen av messenger-RNA (1961), den påfølgende oppdagelsen av RNA-relatert replikase (1962) og revers transkriptase (1970), og oppdagelsen og anvendelsen av RNA-spleising og katalytiske ribozymer (1977, 1982) fremmet direkte eller indirekte utviklingen av mRNA-baserte nye legemidler. Etter mer enn 30 år med vitenskapelig fremgang, ble RNA-baserte legemidler testet på dyr for første gang. Den første studien med bruk av mRNA-molekyler for terapeutiske formål ble publisert av Wolff et al. i 1990, som er anerkjent som den tidligste søknaden. I denne studien ble IVT mRNA direkte injisert i museskjelettmuskulatur og uttrykte det kodede proteinet. Artikkelen påpekte at siden RNA og vev kan oppnås gjentatte ganger, kan RNA-basert terapi overføre den bestemte reversible typen genoverføring til pasientens celler for å forebygge eller behandle spesifikke sykdommer. Deretter avslørte en serie milepælseksperimenter potensialet til RNA-basert terapi, inkludert injeksjon av influensa-mRNA for å indusere immunrespons hos mus (1993), injeksjon av mRNA-vaksine for anti-kreftforskning i mus (1995), ved bruk av modifisert RNA for å hemme hepatitt C-virus i mus (2002) og andre gjennombruddsstudier. Disse forskningsmetodene og resultatene har forbedret utviklingen av mRNA-basert terapi på ulike felt.
Forbedringen av lipid nanopartikkel (LNP) bærerteknologi fremmet også i stor grad utviklingen av mRNA-basert terapi. LNP er en fremvoksende medikamentbærer, som også har utvidet sin anvendelse til andre områder av innovasjon og utvikling, for eksempel medisinsk bildediagnostikk. Den tidligste leveringsplattformen for nanomedisin fra konsept til klinisk anvendelse er liposom. Fordi liposomer kan transportere hydrofobe eller hydrofile molekyler, inkludert små molekyler, proteiner og nukleinsyrer, har de blitt en mye brukt bærerplattform. I utviklingen av anti-tumormedisiner reduserer liposomer bivirkningene av å bære medikamenter og forbedrer pasientens toleranse, men de forbedrer ikke pasientens overlevelsesrate betydelig. På begynnelsen av 1990-tallet, med utviklingen av nanovitenskap og nanoteknologi, begynte LNP gradvis å bli brukt. Generelt sett har lipidnanopartikler og liposomer lignende design. De er begge lipid nanosystemer og medikamentleveringsbærere. De kan beskytte medisiner mot å bli ødelagt av menneskets immunsystem, etterligne biologiske membraner og la medisiner få mer tid til å nå forhåndsbestemte mål. For det andre har de evnen til å hjelpe til med å løse opp svært lipofile molekyler eller regulere de farmakologiske egenskapene til legemidler, og derved minimere legemiddelinduserte bivirkninger og forbedre legemiddelsikkerheten. LNP og liposomer er litt forskjellige i sammensetning og funksjon, og deres anvendelser er mer diversifisert.
De siste 20 årene har mRNA-basert teknologiutvikling for kreftbehandling gradvis vakt oppmerksomhet og blitt fullt utviklet. Etter kontinuerlig optimalisering har mRNA-teknologien gjort bemerkelsesverdige fremskritt innen kreft, sjeldne sykdommer, genetiske sykdommer og infeksjonssykdommer. I august 2018 ble det første siRNA-baserte legemidlet Patisiran godkjent av FDA for behandling av polynevropati på grunn av arvelig transthyretin amyloidose (hATTR). Dette er en milepælsgodkjenning for RNA-basert terapi. siRNA er et kort dobbelttrådet RNA som kan deles i enkelttråder og binde seg til dets forhåndsbestemte mål-mRNA, noe som får forhåndsbestemt mål-mRNA til å brytes ned og brytes ned, så det kalles også RNA-interferens (RNAi) terapi.
Patisiran er et siRNA formulert til LNP som binder seg til apolipoprotein E (APOE) reseptor og absorberes av leverceller. Det kutter og degraderer ytterligere mRNA som kontrollerer transthyretinprotein ved RNA-interferens, og reduserer dermed produksjonen av transthyretinprotein i sirkulasjonen og dets avsetning i vev og organer. Hos pasienter med ATTR-amyloidose akkumuleres feilfoldet transtyretinprotein i ulike vev i kroppen, slik som perifere nerver og hjerte, noe som forårsaker organ- og vevsskade, noe som fører til nevropati og kardiomyopati. Så langt, i tillegg til Patisiran, har tre andre RNAi-medisiner blitt godkjent for bruk i USA for å behandle visse sjeldne sykdommer, som akutt leverporfyri (AHP), primær type 1 hyperoksaluri (PH1) og familiær hyperkolesterolemi (HeFH) eller klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD).
I løpet av de siste årene har mRNA-basert terapi oppnådd strålende resultater innen infeksjonssykdommer, inkludert bruk av nukleosid-modifisert mRNA for immunterapi mot humant immunsviktvirus (HIV), cytomegalovirus (CMV), humant papillomavirus (HPV) og andre infeksjoner.
I løpet av denne perioden modnet metoden for mRNA-basert terapi in vitro transkripsjon også gradvis. Det er to vanlige og stabile metoder for tiden. Den ene er å overføre mRNA in vitro til pasientens celler, og deretter transfusere disse cellene tilbake til pasienten. Denne metoden er mye brukt i genteknologi, genreprogrammering eller cellebasert immunterapi for kreftforskning. En annen metode er å levere direkte in vitro transkribert mRNA for forskning på behandling av svulster og infeksjonssykdommer, allergitoleranse og andre proteinerstatningsterapier. I tillegg til de ovennevnte prestasjonene i behandlingen av sjeldne sykdommer, viser mRNA-vaksiner også sine høye effektivitets- og sikkerhetsfordeler når det gjelder å redusere COVID-19-infeksjon og forhindre alvorlighetsgraden av den. Sammenlignet med tradisjonelle vaksiner er syntetiske mRNA-vaksiner mer effektive, har ingen risiko for integrering i menneskelig DNA, og har fordelene med kort utviklingssyklus, enkel produksjonsprosess og lave produksjonskostnader, noe som gjør mRNA-vaksiner mer attraktive når det gjelder å stimulere immunrespons, redusere infeksjon. rate eller alvorlighetsgrad.
