Intranasal medikamentadministrasjon tilbyr både lokalisert eksponering og systemisk legemiddeltilførsel. Nesehulen fungerer som den primære veien for inhalert luft, som kan bære partikler, væsker eller gasser. I tillegg har nesen to funksjoner: lukte og kondisjonering av inhalert luft ved å varme, fukte og filtrere den for å beskytte lungene. Store og/eller irriterende partikler eller dråper kan utløse refleksiv nysing, og drive dem ut for å forhindre avleiring i lungene eller systemisk absorpsjon.
Med passende formuleringer og leveringsanordninger kan imidlertid legemidler absorberes lokalt eller gå inn i systemisk sirkulasjon via neseslimhinnen, og oppnå terapeutiske effekter. Uabsorberte små partikler kan nå lungene, hvor de enten virker lokalt, absorberes systemisk eller fjernes gjennom slimhinnevirkning eller makrofagopptak. Væsker administrert intranasalt kan enten absorberes i nesehulen eller leveres til lungene. Større inhalerte partikler kan også fjernes gjennom mage-tarmkanalen. Disse partiklene eller dråpene fester seg til neseslim, skyves mot baksiden av nesen av flimmerhår, og blir til slutt svelget inn i spiserøret og magesekken. Denne klaringsmekanismen fjerner ikke bare medikamenter fra nesen, men kan også føre til systemisk eksponering gjennom mage-tarmkanalen. Derfor er intranasal administrering en rute som involverer både lokal og systemisk absorpsjon, som er i stand til å oppnå ønskede farmakologiske effekter, men som også potensielt kan føre til toksiske reaksjoner på grunn av utilsiktet eksponering.
Intranasal medikamentlevering gir flere fordeler: den er enkel, ikke-invasiv, og lar de fleste pasienter, inkludert de som er kvalme eller kaster opp, administrere selv. Dessuten, i tillegg til direkte nasal levering, muliggjør det medikamenteksponering for ulike målsteder. For eksempel oppnår godkjente nesesprayer som kalsitonin og oksytocin systemiske terapeutiske effekter, mens sumatriptan og zolmitriptan kan administreres nasalt for hjernerettet migrenebehandling. Nærheten av neseslimhinnen til hjernen letter rask medikamenteksponering for hjernen og/eller cerebrospinalvæsken. Andre legemidler under utvikling tar sikte på å målrette lungevev gjennom intranasal levering. På grunn av den relativt store vaskulære overflaten, lipofile medikamenter med molekylvekt<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa), og hydrofile legemidler, viser ofte dårlig neseabsorpsjon, primært på grunn av rask slimhinneclearance. Noen selskaper utvikler mucoadhesive midler og permeasjonsforsterkere for å forbedre absorpsjonen av slike legemidler. En annen ulempe med intranasal levering, til tross for fravær av førstegangsmetabolisme, er at nesen er et metabolsk aktivt organ, og noen medikamenter kan metaboliseres i nesemiljøet. I tillegg er nesehulen utsatt for det ytre miljøet og påvirket av fysiologiske forhold, noe som kan resultere i betydelig absorpsjonsvariabilitet.
Heldigvis tillater de anatomiske og fysiologiske likhetene mellom dyr og mennesker ekstrapolering av menneskelige resultater fra dyrestudier. Dyrefarmakologisk og toksikologisk forskning kan brukes til å studere formuleringer, partikkelstørrelse, ventilasjonshastigheter, doseringsvolumer og/eller eksponeringssteder for å oppnå målrettet vevseksponering etter intranasal administrering.
Selv om neseanatomien og fysiologien til pattedyr generelt er lik på tvers av arter, er det noen forskjeller. Ved levering av legemidler til nesehulen og tolkning av toksikologiske studieresultater, må forskjeller mellom arter i nesestruktur og funksjon vurderes. For eksempel har mennesker og ikke-menneskelige primater relativt enkle neseturbinatstrukturer, mens gnagere, kaniner og hunder har mer komplekse strukturer. Antallet og formen på turbinater påvirker luftstrømegenskaper og følgelig medikamentavsetning. Turbinate strukturer kan også skape et større overflateareal, noe som påvirker medikamentabsorpsjonen.
Flere faktorer, inkludert leveringsenheter, volumer, anestesi og administreringsmetoder, kan påvirke intranasal legemiddelabsorpsjon. Ikke-gnagere med store volum i nesehulen kan doseres ved bruk av sprøyter eller klinisk utstyr som væskepumper eller tørrpulverinhalatorer for intranasal administrering. Dyrestudier krever ikke bruk av klinisk utstyr som er identisk med det som brukes i forsøk på mennesker. Hos hunder og primater holder en tekniker vanligvis dyret tilbake mens en annen administrerer stoffet. Hunder er generelt lettere å håndtere og viser god toleranse, men håndtering av primater er mer utfordrende, med større sannsynlighet for stress, noe som krever restriksjoner på daglige doseringsvolumer og frekvenser som vist i tabellen ovenfor.
Ulike faktorer, inkludert direkte kontakt med enheter, konsentrasjon av legemiddelløsning, ekstrem pH og kalde væsker, kan påvirke avsetning og absorpsjon av medikamenter. Disse kjemiske og mekaniske faktorene kan forårsake irritasjon, sekresjon, riving, kløe, nysing, blødning og smerte, som alle kan redusere opptak av medikamenter.
Bruk av nesespray for å redusere partikkelstørrelsen kan potensielt øke legemiddelabsorpsjonen og kan øke legemiddeldistribusjonen i lungene. I tillegg kan økning av doseringsvolumet øke lungeeksponeringen. Som tidligere nevnt, kan intranasalt inhalerte legemidler nå hjernen via sinus hule, venøse bihuler, halspulsårevegger, blod-hjernebarriere eller lymfebaner/vaskulære rom rundt lukt- og trigeminusnervene.
Smertereseptorene i nesen er ikke dekket av plateepitel, så intranasalt leverte legemidler når nesten direkte frie nerveender og kan forårsake irritasjon i øvre luftveier. Hvis stoffet har potensielle irriterende effekter, bør irritasjonsstyrken vurderes.
Når det gjelder endepunkter, i tillegg til standard toksikologiske krav som kroppsvekt, matforbruk, kliniske observasjoner, klinisk patologi, oftalmiske undersøkelser, obduksjon, organvekter og histopatologi, krever intranasal medikamentadministrasjon spesifikke vurderinger. For eksempel bør kliniske observasjoner fokusere spesielt på administrasjonsstedet. I tillegg har det blitt rapportert at intranasal eksponering for forbindelser kan påvirke luktfunksjonen, inkludert anosmi, som krever evaluering. Enkle luktetester, som for eksempel den begravde matsøketesten, kan utføres. Det er også mer komplekse og sensitive tester, for eksempel å måle negative potensialer generert av luktepitelet i luktelektrogrammer, som ligner på elektroretinogrammer for øynene.
Prisys Biotechs ekspertise innen intranasal administrasjon:
PåPrisys Biotech , har vi lang erfaring med intranasal legemiddeladministrasjon på tvers av ulikedyremodeller , med spesielt fokus på cynomolgus-aper. Teamet vårt utnytter avanserte leveringssystemer og presise doseringsteknikker for å sikre nøyaktige og reproduserbare resultater i prekliniske studier. De anatomiske og fysiologiske likhetene mellom disse ikke-menneskelige primatene og mennesker gjør dem til en ideell modell for å studere nasal medikamentlevering og absorpsjon. Ved å kombinere vår dype forståelse av intranasal administrering med vår spesialiserte kunnskap om primatmodeller, er Prisys Biotech unikt posisjonert for å støtte dine behov for legemiddelutvikling, fra tidlig forskning til avanserte farmakologiske og toksikologiske evalueringer.
