Ac-225 Human Dose Projection Fra NHP Imaging

For et konvensjonelt program med små molekyler eller antistoffer vurderes startdosen i en første-i-menneske (FIH)-studie vanligvis i forhold til massedose, systemisk eksponering, farmakologi og toksikologi. Radiofarmasøytisk utvikling legger til en annen variabel: den administrerte aktiviteten bestemmer hvor mye stråling som leveres til svulsten og til sunt vev.

For enaktinium-225 (Ac-225) terapi, det relevante spørsmålet er derfor ikke bare hvor mye forbindelse som når sirkulasjonen. Etterforskere må også estimere hvor det radiomerkede materialet samler seg, hvor lenge det forblir i hvert organ, og hvilken absorbert stråledose som kan resultere. Tumor-til-organ doseforhold er en viktig del av denne vurderingen, men de vurderes sammen med farmakologi, toksisitet, produksjon og andre ikke-kliniske bevis.

Prekliniskmolekylær avbildningkan gi deler av dette beviset. En målrettingsvektor kan merkes med et passende avbildningsradionuklid og etterfølges av seriell PET- eller SPECT-avbildning hos ikke-humane primater (NHPs). De resulterende tidsaktivitetsdataene på organnivå kan brukes til å estimere oppholdstider og støttedosimetriberegninger. Disse dataene kan deretter skaleres til en menneskelig referansemodell for å informere om et innledende Ac-225-aktivitetsestimat.

Denne artikkelen er den tredje i en serie basert påPrisys Biotech molekylær bildebehandling webinar. Den forrige artikkelen beskrevbiodistribusjon av hele kroppen i NHP-erved bruk av seriell bildebehandling og %ID/g målinger. Disse distribusjonsdataene kan gi et input til en dosimetriarbeidsflyt, forutsatt at sporstoffet, merkekjemien, bildekvantifiseringen og den terapeutiske konstruksjonen er tilstrekkelig sammenlignbare for den tiltenkte analysen.

Hvorfor radiofarmasøytisk dosering krever mer enn plasma PK

I et konvensjonelt utviklingsprogram er eksponeringsbaserte sikkerhetsmarginer ofte utledet fra plasma PK-parametere som area under the curve (AUC), maksimal konsentrasjon og clearance, sammen med toksikologiske funn. Radiofarmasøytiske midler krever en tilleggsvurdering av vevsassosiert aktivitet og stråledose.

Ac-225 er et alfa-emitterende radionuklid med en fysisk halveringstid på omtrent 10 dager. Alfa-partikler har en kort vevsrekkevidde, vanligvis i størrelsesorden flere cellediametre, og deponerer sin energi nær nedbrytningsstedet. Som et resultat avhenger den biologiske effekten sterkt av radionuklidens plassering og oppholdstid. Organene som begrenser aktiviteten kan inkludere nyrer, lever, benmarg eller spyttkjertler, avhengig av målvektoren, chelator, formulering, administreringsvei og biologisk disposisjon.

Før en pasient behandles, trenger utviklingsteamet et estimat av aktivitetsfordeling over tid i organene som er relevante for effekt og sikkerhet. Rent praktisk krever dette tids-aktivitetskurver for målvevet og risikoorganene. Terminalvevsstudier kan gi direkte målinger, men hvert dyr bidrar vanligvis med data fra ett planlagt tidspunkt. Et heltidskurs krever derfor flere terminalgrupper, og målingene påvirkes av variabilitet mellom dyrene.

Avbildning av store dyr legger til en langsgående in vivo-komponent. Det fjerner ikke behovet for direkte vevsmålinger, men det kan vise hvordan organassosiert aktivitet endres over tid i samme fag.

Hvordan avbildningsbasert dosimetri utføres

Den generelle tilnærmingen er å bruke et avbildningsradionuklid på den samme, eller en tett matchet, målsøkende vektor som vil bære det terapeutiske radionuklidet. Den merkede testartikkelen administreres, ofte i spormasse i en mikrodosedesign, og dyrene gjennomgår seriell PET- eller SPECT-avbildning.

Valget av avbildningsmodalitet og radionuklid avhenger av den biologiske kinetikken til vektoren. En kortvarig isotop kan være egnet for et lite molekyl med rask distribusjon og clearance. En lengre levetid isotop kan være nødvendig for et antistoff eller en annen vektor med langsommere vevsopptak og retensjon.

Seriebilder behandles for å estimere aktivitet i forhåndsdefinerte organer eller områder av interesse. De resulterende aktivitetsdataene på organnivå er plottet over tid og integrert for å estimere oppholdstid. Oppholdstiden kombineres deretter med de fysiske forfallsegenskapene og utslippsdataene til det tiltenkte terapeutiske radionuklidet, slik som Ac-225, innenfor en absorbert dosemodell.

NHP-estimatene kan deretter skaleres til en menneskelig referansemodell. Dette trinnet tar hensyn til forskjeller i kroppsmasse, organmasse og, avhengig av modellen, andre anatomiske parametere. Utgangen er en estimert absorbert dose per enhet administrert aktivitet for organene som inngår i modellen. Den kan brukes til å sammenligne målvevseksponering med eksponering i organer som kan begrense behandlingsaktiviteten.

Beregningen er ikke uavhengig av de biologiske forutsetningene. Det avhenger av kvaliteten på bildedataene, organsegmentering, kalibrering, den valgte kinetiske modellen, forholdet mellom avbildningssporeren og den terapeutiske konstruksjonen, og behandlingen av usikkerhet under skalering mellom arter.

Kasusstudie: seriell NHP SPECT og Ac-225 doseprojeksjon

Webinaret beskrev Prisys Biotechs NHP translasjonsforskningsevner ogradiokjemiog molekylære avbildningsevner.

I det presenterte tilfellet ble en radiomerket testartikkel administrert intravenøst ​​til NHPs. Seriell SPECT-avbildning ble deretter brukt for å følge distribusjon av hele kroppen over tid. Aktivitetsdataene på organnivå ble analysert for å støtte en radionukliddosimetriberegning, og NHP-resultatene ble skalert til en referansemodell for menneskelig kroppsvekt for en Ac-225 aktivitetsprojeksjon.

Det samme bildedatasettet kan støtte to relaterte analyser. Den første er en biodistribusjonsvurdering, som beskriver organassosiert signal og kan inkludere målinger som %ID/g. Den andre er en dosimetrianalyse, som bruker aktivitetens tidsforløp til å estimere oppholdstid og absorbert dose. Disse analysene er relaterte, men ikke utskiftbare. Et biodistribusjonsresultat er ikke automatisk et validert absorbert doseestimat, og et dosimetriresultat forblir avhengig av forutsetningene brukt i beregningen.

En langsgående design unngår også å behandle hvert tidspunkt som en helt separat observasjon. Gjentatt avbildning i samme dyr kan redusere bidraget fra variasjon mellom individ til det observerte tidsforløpet. Hvorvidt det reduserer antallet terminale dyr avhenger av studiemålene og mengden av ex vivo bekreftelse som kreves.

Velge et bildebehandlingssurrogat

Radionuklidvalg bør følge det forventede biologiske tidsforløpet og kjemien til målvektoren. Studieteamet må vurdere to separate halveringstider:

1. den fysiske halveringstiden til det avbildende radionuklidet; og
2. den biologiske halveringstiden til det merkede molekylet i blod og vev.

Bildeisotopen må forbli detekterbar lenge nok til å fange opp de relevante distribusjons- og klaringsfasene. For eksempel har gallium-68 en fysisk halveringstid på ca. 68 minutter. Det kan være passende for noen raskt distribuerte molekyler, men det vil normalt ikke fange opp den senere kinetikken til et antistoff som sirkulerer i dager eller uker. Radionuklider med lengre levetid, som zirkonium-89 for PET eller jod-125 for SPECT, kan vurderes for langsommere biologiske prosesser når merkingskjemi og studiedesign er egnet. Fluor-18 kan være passende for forbindelser med raskere kinetikk.

Den fysiske halveringstiden er bare en del av avgjørelsen. Merkingen må forbli assosiert med vektoren i perioden som modelleres, og merkingsprosedyren bør ikke endre vektorens distribusjon eller biologiske aktivitet vesentlig. Spesifikk aktivitet, radiokjemisk renhet, formulering, stabilitet og forholdet mellom avbildningskonstruksjonen og den terapeutiske konstruksjonen krever alle vurdering.

En surrogatetikett reproduserer ikke automatisk oppførselen til en Ac-225-merket konstruksjon. Forskjeller i radionuklid, chelator, spesifikk aktivitet, molekylær integritet eller formulering kan endre distribusjon. Fremskrivningen bør derfor baseres på en dokumentert sammenlignbarhetsrasjonale snarere enn på isotopsubstitusjon alene.

Hva studiet kan bidra med

En avbildningsbasert dosimetristudie kan gi:

• tidsaktivitetsdata på organnivå for målvevet og relevante organer;
• estimater av oppholdstid og absorbert dose per enhet administrert aktivitet;
• en sammenligning av målvevseksponering med aktivitet i organer som kan begrense behandlingen;
• biodistribusjonsinformasjon fra det samme seriebildedatasettet; og
• informasjon som kan vurderes sammen med PK, toksikologi, farmakologi og produksjonsdata når en FIH-aktivitet evalueres.

Verdien av disse resultatene avhenger av studiedesign og validering. De bør beskrives som estimater eller anslag, ikke som direkte målinger av fremtidig pasientdose.

Hva projeksjonen ikke kan etablere alene

Flere kilder til usikkerhet må forbli synlige i tolkningen.

For det første avhenger projeksjonen av antakelsen om at avbildningssporeren rapporterer fordelingen av den terapeutiske konstruksjonen. En forskjell i etikettstabilitet, chelering, formulering eller molekylær integritet kan introdusere et misforhold mellom det avbildede materialet og det fremtidige Ac-225-produktet.

For det andre forfaller Ac-225 gjennom en kjede av datterradionuklider. Kjernefysisk rekyl under alfa-forfall kan påvirke retensjon av datterprodukter i chelatoren og kan føre til omfordeling av noen døtre etter forfall. Avbildning av foreldrevektoren karakteriserer ikke fullt ut fordelingen av hver datterisotop. Omfordeling og retensjon av datter krever derfor separat vurdering i dosimetrimodellen og i den overordnede sikkerhetsvurderingen.

For det tredje kan avbildning på organnivå ikke løse mikrometerskalafordelingen av alfa-partikkelenergi i vev. To regioner innenfor samme organ kan motta forskjellige cellulære doser selv når deres gjennomsnittlige organaktivitet ser ut til å være lik. Mikrodosimetri og cellulær lokalisering krever metoder utover rutinemessig PET eller SPECT.

For det fjerde er skalering mellom arter et modellbasert trinn. NHP anatomi og fysiologi kan gi nyttig kontekst for noen programmer, men NHP-til-menneske-forholdet er ikke nøyaktig. Organmasser, reseptorekspresjon, metabolisme, nyrehåndtering og immunogenisitet kan alle påvirke klinisk disposisjon.

Av disse grunner bør en preklinisk doseprojeksjon behandles som et input til FIH-planlegging. Klinisk bildediagnostikk og farmakokinetiske målinger etter innledende administrering er nødvendig for å vurdere hvor godt den prekliniske projeksjonen beskriver pasientens biofordeling og for å avgrense påfølgende aktivitetsbeslutninger.

Hvorfor inkludere NHP-er i dosimetristudier?

Gnagerestudier er fortsatt viktige for tidlig biodistribusjon, farmakologi og toksikologiarbeid. NHPs kan legge til informasjon når utviklingsspørsmålet avhenger av større dyrs anatomi, vaskulær tilgang, organdimensjoner, reseptorbiologi eller seriell avbildning under forhold nærmere den planlagte kliniske prosedyren.

NHP-avbildning kan generere gjentatte observasjoner fra samme dyr, noe som er nyttig når man skal estimere formen til en organtidsaktivitetskurve. Det kan også gi helkroppskontekst for organer som er vanskelige å vurdere fra plasma-PK alene. Disse fordelene gjør ikke NHP-data universelt overlegne, og arten bør velges i henhold til mål, vektor, terapeutisk mekanisme, forventet kinetikk og regulatorisk strategi.

Molekylær avbildning og dosimetristudier ved Prisys Biotech

Prisys Biotech støtter NHP molekylære avbildningsstudier som kan inkludere radiomerking, merking, seriell PET/CT eller SPECT/CT, bildeanalyse på organnivå og integrasjon med PK, biomarkør, farmakologi og sikkerhetsvurderinger. Webinaret beskrev radiokjemi, isotopmerking, forberedelse etter merking, rensing og kvalitetskontrollprosedyrer.

Den riktige arbeidsflyten avhenger av testartikkelen og utviklingsspørsmålet. Før en studie begynner, bør teamet definere den terapeutiske konstruksjonen, avbildningssurrogat, merkingskjemi, forventet kinetisk vindu, organer av interesse, bildekvantifiseringsmetode, ex vivo bekreftelsesplan og modellen som brukes for menneskelig skalering.

For et Ac-225-program er formålet med studien å bygge en sporbar kjede av bevis fra radiomerket vektordistribusjon til oppholdstid og absorberte doseestimater. Den endelige aktivitetsbeslutningen må deretter inkludere denne informasjonen med det bredere ikke-kliniske og kliniske datasettet.

Konklusjon

Seriell molekylær avbildning i NHP-er kan støtte utviklingen av en Ac-225-aktivitetsprojeksjon ved å gi distribusjonsdata på organnivå over tid. Når avbildningssporeren er tilstrekkelig sammenlignbar med den terapeutiske konstruksjonen, kan disse dataene brukes til å estimere oppholdstider og informere absorberte doseberegninger etter skalering til en menneskelig referansemodell.

Tilnærmingen har klare grenser. Den måler ikke direkte den fremtidige pasientdosen, karakteriserer fullstendig datterradionuklid-omfordeling, løser opp cellulær alfa-partikkeldose eller eliminerer usikkerhet i skalering mellom arter. Det er mest nyttig som en del av et integrert program som inkluderer radiokjemi, bildevalidering, PK, biodistribusjon, dosimetrimodellering, toksikologi, farmakologi og tidlig klinisk avbildning.

Kontakt Prisys Biotechnologies