Utviklingen av nye legemidler kan deles inn i fire hovedstadier: (1) Drug Discovery, (2) Preclinical Studies, (3) Clinical Studies, og (4) New Drug Application (NDA). I det prekliniske stadiet gjennomføres studier på farmakokinetikk og toksikologi. Disse studiene involverer dyrepersoner som rotter, mus, kaniner og aper, noe som nødvendiggjør bruk av enkle formuleringer (ikke-kliniske formuleringer) for dyredosering. Tidlige legemiddelmolekyler, som typisk var små og tilstrekkelig løselige, kunne håndteres med enkle formuleringer. Imidlertid har de fleste moderne legemiddelmolekyler dårlig løselighet, noe som gjør tradisjonelle formuleringer utilstrekkelige. Derfor er utvikling av prekliniske formuleringer (PCF) nødvendig for å møte behovene til preklinisk forskning.
Primære formål med tidlige prekliniske formuleringer
Tidlige prekliniske formuleringer brukes hovedsakelig til farmakologiske studier, farmakokinetikkstudier og generelle toksikologiske studier. Farmakologi undersøker interaksjonene mellom legemidler og kroppen og fungerer som en bro mellom farmasi, medisin, grunnleggende medisinsk vitenskap og klinisk medisin. Det inkluderer studiet av farmakodynamikk (PD) og farmakokinetikk (PK). PK fokuserer på kroppens handlinger på legemidlet, inkludert absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (ADME), samt forholdet mellom medikamenteffekter og blodkonsentrasjon over tid. PD undersøker effektene og mekanismene til legemidler på kroppen. Generell toksikologi studerer toksiske effekter av kjemiske stoffer innenfor spesifikke doseområder over ulike eksponeringsperioder, inkludert akutte og kroniske toksisitetsstudier. Målene for studiene, dyreartene som brukes, administrasjonsveiene, doseringsfrekvensen og varigheten av doseringen og andre faktorer påvirker alle strategiene for å utvikle tidlige prekliniske formuleringer.
Preklinisk forskning involverer først og fremst dyr som rotter, mus, hunder, aper, kaniner og griser. De mest brukte er rotter, mus, hunder og aper. Dyr er kategorisert etter størrelse i små dyr (rotter og mus) og store dyr (hunder, aper, kaniner og griser). Små dyr, som rotter og mus, brukes mye til screening på grunn av deres lille størrelse, raske avl og enkle modellering for effektstudier. Store dyr er nødvendige for prekliniske studier for å forutsi human farmakokinetikk, med hunder, aper og kaniner som er de mest brukte, spesielt rotter.
Hunder i preklinisk forskning
Foruten rotter og mus, er hunder, spesielt beagler, ofte brukt i eksperimenter. Voksne beagler veier vanligvis mellom 7-10 kg, har et føyelig temperament, god luktesans og hørselssans, og tilpasser seg godt til forskjellige miljøer, noe som gjør dem enkle å administrere og trene. Deres lille størrelse letter eksperimentelle prosedyrer og vedlikehold, og de viser stabile og utmerkede genetiske egenskaper uten arvelige nevrologiske sykdommer, og gir reproduserbare og konsistente resultater i studier. Beagler er svært motstandsdyktige, med sterk motstand mot sykdommer, noe som gjør dem ideelle for eksperimenter. Organene deres fungerer konsekvent, og kroppstemperaturen forblir stabil, noe som sikrer pålitelige svar i eksperimenter. Beagler blir kjønnsmodne relativt tidlig (8-12 måneder), har høy kullstørrelse og er ikke-aggressive, noe som forenkler laboratoriebehandling. Deres muntre gemytt forblir intakt selv etter flere forsøk. Disse egenskapene gjør Beagles til de best egnede eksperimentelle hundene anerkjent av det internasjonale medisinske og biologiske miljøet. Vanlige metoder for å administrere medikamenter til eksperimentelle hunder inkluderer subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intravenøs injeksjon og oral sonde.
Aper i preklinisk forskning
Aper er også mye brukt i preklinisk forskning på grunn av deres nære anatomiske og genetiske likhet med mennesker, i motsetning til gnagere som mus og kaniner. Aper kan bli infisert med nesten alle menneskelige sykdommer og virus, noe som gjør bruken av dem i prekliniske studier mer nøyaktig. Vanlige eksperimentelle aper inkluderer krabbespisende makak og rhesus makak. På 1960-tallet ble prekliniske forsøk med humane medisiner kun utført på rotter. Et medikament kalt thalidomid, beregnet på å behandle morgenkvalme hos gravide kvinner, ble godkjent etter rottetesting. Det førte imidlertid til tragiske konsekvenser: over 10,000 nyfødte i mer enn 30 land ble født med fokomelia (alvorlige misdannelser i lemmer) på grunn av thalidomids bivirkninger. Denne tragedien skjedde på grunn av de betydelige genetiske forskjellene mellom rotter og mennesker. For å forhindre slike tragedier, hevet regjeringer over hele verden standardene for godkjenning av kliniske legemidler. FDA krever nå at legemidler eller vaksiner testes på både gnagere (som rotter eller mus) og ikke-gnagere (som hunder og aper) før de går inn i kliniske studier. På samme måte i Kina må all utvikling av nye legemidler støttes av pålitelige konklusjoner fra studier på ikke-menneskelige primater før man fortsetter til klinisk forskning.
