Oligonukleotidmedisiner, på grunn av deres unike kjemiske struktur, viser suboptimale medikamentlignende egenskaper. De har en større molekylvekt, sterk hydrofilisitet, høy negativ ladning, manglende overholdelse av Lipinskis prinsipper, og viser ofte dårlige farmakokinetiske egenskaper, ute av stand til å krysse biologiske membraner, noe som fører til effekter utenfor målet.
De biokjemiske og biofysiske egenskapene til oligonukleotidmedisiner spiller en grunnleggende rolle i å forme deres farmakokinetiske egenskaper, og skiller dem fra små molekyler og monoklonale antistoffmedisiner.
Celleopptak og transport
Monoklonale antistoffmedisiner utøver vanligvis sine terapeutiske effekter ved å binde seg til løselige ekstracellulære mål eller celleoverflatereseptorer. I motsetning må oligonukleotidmedisiner komme inn i cellene for å utøve sine farmakologiske virkninger. Når disse medikamentene binder seg til proteiner på celleoverflaten, fjernes de raskt fra blodstrømmen, noe som fører til distribusjon utenfor vaskulaturen. De blir deretter tatt opp av vev og deretter internalisert i tidlige endosomer. Derfra frigjøres de og kommer inn i cytoplasmaet eller cellekjernen for å målrette mRNA, og derved fremkalle terapeutiske effekter eller generere toksisitet. Når de er inne i vevene, kan stoffene metaboliseres til fragmenter av forskjellige størrelser av nukleaser. Intakte eller mindre fragmenter kan forlate cellen gjennom prosesser som cellemembranpermeasjon, vesikkelfrigjøring eller eksosomekresjon i urinen.
Prosessen med cellulær internalisering for oligonukleotidmedisiner involverer både "produktive veier" og "ikke-produktive veier." Den "produktive veien" er avhengig av fagocytose av ikke-makrofageceller og intracellulær handel innenfor endosomer. Legemidler som unnslipper fra endosomer kommer inn i cytoplasmaet eller cellekjernen for å utøve sine farmakologiske effekter. På den annen side er den "ikke-produktive banen" avhengig av fagocytose av makrofager, noe som fører til medikamentakkumulering i lysosomer, hvor de brytes ned eller fjernes. Flertallet av medisiner som kommer inn i cellene går gjennom den "ikke-produktive banen", noe som resulterer i akkumulering av medikamenter i lysosomer. Bare en liten fraksjon frigjøres, tatt opp av cytoplasmaet og/eller cellekjernen, og når til slutt mål-RNA. Innenfor endosomer er det mange Toll-lignende reseptorer (TLR) assosiert med medfødt immunitet. Når TLR-er gjenkjenner medikamenter som kommer inn i endosomer, kan de utløse aktivering av interferoner og andre cytokiner, noe som kan føre til potensielle pro-inflammatoriske bivirkninger.
Oppsummert er det avgjørende å forstå farmakokinetikken og bioanalysen til oligonukleotidmedisiner på grunn av deres distinkte egenskaper, som krever at de navigerer i komplekse cellulære veier for terapeutisk virkning, samtidig som de potensielt utløser immunresponser.
